Олег Викторович Мосин: другие произведения.

Антибиотики в микробиологической промышленности

Журнал "Самиздат": [Регистрация] [Найти] [Рейтинги] [Обсуждения] [Новинки] [Обзоры] [Помощь]
Peклaмa:
Конкурс "Мир боевых искусств. Wuxia" Переводы на Amazon!
Конкурсы романов на Author.Today
Конкурс Наследница на ПродаМан

Устали от серых будней?
[Создай аудиокнигу за 15 минут]
Диктор озвучит книги за 42 рубля
Peклaмa
Оценка: 5.19*7  Ваша оценка:
  • Аннотация:
    Ещё в трудах Авиценны рекомендовалось использовать обычную плесень при лечении гнойных заболеваний. Но первым учёным, кто в 1868 году научно доказал факт гибели палочек сибирской язвы в присутствии гнилостных микробов был Л. Пастер. Три года спустя в 1871 году русские врачи В.А. Манассеин и А.Г. Полотебнов, изучавшие зелёную плесень Penicillium, предложили использовать её для лечения инфицированных ран, но тогда эти работы не получили должной оценки. В наиюолее законченной форме концепции бактериотерапии были сформулированы И.И. Мечниковым; именно он одним из первых использовал молочнокислые бактерии (лактобациллы) для подавления гнилостных бактерий в кишечнике человека. Но всё же главная заслуга в открытии первого антибиотика - пенициллина (1928 г.) принадлежит бритпнскому учёному А. Флемингу, который заметил, что плесневый гриб Penicillium notatum вызывает клеточный лизис колоний Staphylococcus aureus. И только в 1940 году учёным удалось получить неочищенный 1%-ный препарат антибиотика. Позднее изучение антибиотиков стало развиваться всё возрастающими темпами. В 1948-1950 гг. были открыты тетрациклин, в 1952-1954 гг. ряд полиеновых и все основные макролидные антибиотики, а в 60-х годах прошлого века стали известны почти все типы основных практически важных антибиотиков. В 1950 г. было описано около 150, к 1960 г. - около 1200 и к 1990 г. - более 2000 антибиотиков. В настоящее время поиск и выделение новых антибиотиков несколько замедлились. Сейчас в отечественной медицине используется от 50 до 100 антибиотиков, и основную долю среди них (до 60-65% по стоимости на международном рынке) продолжают составлять пенициллины и цефалоспорины.

АНТИБИОТИКИ В МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ.

О.В.Мосин

Рассмотрим что такое антибиотики и почему они так важны для человека. Термин "антибиотик" был введён З. А. Ваксманом в 1942 году. По определению антибиотики - это антимикробные вещества как правило, природного происхождения и продукты их химической модификации,подавляющие и угнетающие в ничтожно малых концентрациях рост и развитие простейших, микроорганизмов, низших грибов, вирусок и клеток злокачественных опухолей. К антимикробным средствам относят антисептики, дезинфектанты и химиотерапевтические вещества.

Антисептики - это химические вещества, неизбирательно и губительно действующие на микроорганизмы (в том числе - патогенные), находящиеся на поверхности тела и слизистых оболочек открытых полостей.

Дезинфектанты - это, в основном, антисептики, действие которых направлено на патогенные микроорганизмы, находящиеся на (в) объектах внешней среды.

Химиотерапевтаческие средства - это вещества синтетического и природного происхождения, избирательно и губительно действующие на патогенные микробы, клетки злокачественных опухолей и гельминты.

Антисептики, дезинфектанты, неорганические и синтетические химиотерапевтические средства не имеют непосредственного отношения к биотехнологии. В то же время подавляющее большинство антибиотиков получают при ферментации микробов-продуцентов, или, в других случаях, применяют антибиотическое ядро для синтеза целевого продукта - полусинтетического антибиотика. Известны единичные антибиотики, которые в настоящее время производят на предприятиях органического синтеза (левомицетин и некоторые другие).

Таким образом, определение понятия "антибиотики" теперь относят к веществам природного, полусинтетического и, реже, синтетического происхождения, которые в малых концентрациях ингибируют рост и размножение каких-либо микроорганизмов. Продуцентами одних антибиотиков (например, бацитрацина, полимиксина и др.), являются бациллы, других - актиномицеты (например, актиномицинов, гентамицинов, канамицинов), третьих - нитчатые грибы (например, гризеофульвина, пенициллинов, цефалоспоринов), четвертых - неспорообразующие бактерии (например, монобактамов).

Антибиотики - -лактамы.

Пенициллины. Пенициллин впервые получен в аморфном, а затем - в кристаллическом виде А, Флемингом, X. Флори и Е. Чейном в 1940 г. До сих пор пенициллиновые антибиотики составляют наиважнейшую группу химиотерапевтических средств. Ядром пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, или 6-АПК, которую используют для получения полусинтетических пенициллинов.

Один водород в аминогруппе 6-АПК может быть заменен на какой-либо радикал (R), усиливающий или расширяющий антимикробный спектр полусинтетического производного. Обычно 6-АПК получают из бензил-пенициллина (пенициллина G).

6-АПК [О.В.Мосин]

В настоящее время в различных странах производят биосинтетические (с помощью Penicillium notatum или P.chrysogenum) антибиотики и на их основе - полусинтетические антибиотики --лактамы.

Цефалоспорины- другая обширная группа экстрацеллюлярных р-лактамных антибиотиков, в которых шестичленное дигидротиазиновое кольцо соединено с -лактамным кольцом. Благодаря этому ядром цефалоспоринов является 7-аминоце-фалоспорановая кислота, или 7-АЦК (цефемовое ядро), впервые выделенная в ходе очистки цефалоспорина С .

Известно около 20 цефалоспоринов, созданных методом полусинтеза из АЦК: цефалоридин (цепорин), цефуроксим, цефокситин, цефалотин, цефацетрил, цефалексин, цефазолин, цефаридин, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим и др.

Боковые цепочки, содержащие 2-аминотиазолил как в цефотаксиме, цефтриаксоне, цефтазидиме и некоторых других, усиливают активность цефалоспоринов против стрептококков и грамотрицателъных бактерий; иминометоксигруппа в той же позиции, например, в цефуроксиме, обеспечивает стабильность антибиотика против плазмидо-опосредованных р-лактамаз, и т. д.

7-АКЦ [О.В.Мосин]

1- О к с а ц е ф е м ы - сходны с цефалоспоринами, у которых атом серы в дигидротиазиновом (цефемовом) кольце замещен на кислород. Представителем такой группы антибиотиков является широко спектральный латамоксеф (мексалактам), в котором 7-а-метоксигруппа стабилизирует молекулу, как таковую, равно как и придает устойчивость и к большинству -лактамаз.

Латамоксеф [О.В.Мосин]

Клавамы - (3-лактамные антибиотики, отличающиеся от пенициллинов тем, что в тиазолидиновом кольце последних сера заменена на кислород (клавемовое оксазолидиновое кольцо) и в позиции 6 нет боковой цепи. Такой антибиотик -лавулановая кислота изолирована Streptomyces clavuligerus. Она слабо активна против бактерий, но является потенциальным ингибитором стафилококковой лактамазы и р-лактамазы, образуемой грамотрицательными бактериями. Сочетание широкоспектральной клавулановой кислоты с -лактамазочувствительными ампициллином и амоксициллином является основой комбинированного препарата аугментин.

Клавулановая кислота [О.В.Мосин]

Карбапенемы - это новое семейство -лактамных антибиотиков, представляющих собой аналоги пенициллинов или клавамов, в которых сера у первых и кислород у вторых замещены на углерод:

1-карбапенемовое кольцо [О.В.Мосин]

К этому семейству относятся оливановые кислоты и тиенамицин.. Их продуценты - стрептомицеты. Эти антибиотики обладают широким антимикробным спектром и являются выраженными ингибиторами -лактамаз.

Общее строение оливановых кислот [О.В.Мосин]

Нокардицины - новая группа [3-лактамных антибиотиков, продуцируемых бактериями из рода Nocardia. Выделены Нокардицины А, В, D, Е, F, G. Наиболее активным из них против грамотрицательных бактерий (но не грамположительных} оказался нокардицин А.

Нокардицин А [О.В.Мосин]

Монобактамы - это моноциклические монобактамные антибиотики, продуцируемые штаммами бактерий, например Pseudomonas acidophila и Gluconobacter species. Их ядром является 3-аминомонобактамовая кислота (3-АМК). Ее можно получить из природных монобактамов или из 6-АПК.

Природным высокоактивным против грамотрицательных бактерий и устойчивым к действию (3-лактамаз оказался азтреонам. Однако он не активен против грамотрицателъного анаэроба Bacteroides fragilis, способного продуцировать -лактамазу, активную против данного антибиотика. Комбинация клавулановой кислоты с монобактамами также неэффективна против этого микроба.

3-АМК [О.В.Мосин]

Антибиотики-тетрациклины - это широкоспектральные антибиотики, активные против бактерий; их продуцентами являются стрептомицеты. Некоторые тетрациклины относятся к ряду полу синтетических препаратов.

Антибиотики-гликозиды. Среди них можно выделить структуры, содержащие О-, S- и N-гликозидные связи. К числу первых относят аминогликозидные антибиотики и новобиоцин, ко вторым - клиндамицин и линкомицин, к третьим - некоторые нуклеозидные антибиотики.

Антибиотики-О-гликозиды.

Антибиотики-аминогликозиды [О.В.Мосин]

Аминогликозиды - содержат аминосахара в своей структуре. Большинство из них (канамицины, гентамицины и др.) продуцируется актиномицетами; тобрамицин - аналог канамицина В (З-дезоксиканамицин В); нетилмицин является полусинтетическим производным сизомицина (N-этилсизомицин).

Полусинтетический амикацин [О.В.Мосин]

Все антибиотики-аминогликозиды обладают широким спектром действия на различные патогенные бактерии. Продуцентом гентамицинов является Micromonospora purpurea, а сагамицина -M.sagamiesis. Сизомицин [О.В.Мосин]

Сизомицин по строению близок тентамицинам и отличается от них лишь одним циклом. Его продуцентом является мутант Micromonospora sagamiensis KYI 1535.

Антибиотики - макролиды - имеют О-гликозидные связи; они продуцируются стрептомицетами и проявляют активность против большинства грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий (Neisseria spp., Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila). На практике чаще применяют эритромицин, олеандомицин, триацетилолеандомицин и спирамицин. Они содержат в своей структуре макро циклическое лактонное кольцо, связанное с углеводными остатками, из которых аминосахар всегда располагается ближе к макролактону, чем нейтральный углевод.

Спирамицин [О.В.Мосин]

Олеандомицин, его эфир - триацетилолеандомицинк спирамицин сходны по спектру антибактериального действия с эритромицином, но несколько слабее его по активности.

Новобиоцин продуцируется культурой Streptoniyces spheroides и другими видами. Антибиотик активен против возбудителей пневмонии, некоторых кишечных и раневых инфекций, ангин и флегмон. По химической структуре - это О-гликозид (амидогликозид), агликон которого существенно массивнее углеводной части.

Оливомицин - О-гликозидный антибиотик, в котором сахаристая часть представлена триаозой и биозой, между которыми как бы вставлен агликоноливин (хромомицинон).

Оливомицин является представителем большой группы антибиотиков - аналогов ауреоловой кислоты (митрамицина), активных Против грамположителъных бактерий и отдельных опухолей. Оливомицин продуцируется Streptomyces olivoreticuli.

Дауномицин (рубомицин) - О-гликозидный антибиотик из группы антрациклинов, образуемый Streptomyces species. Углеводный компонент в нем - даунозамин, или 2, 3, 6-тридезокси-З-ами-ноликсоза. Антибиотик обладает противомикробным и противоопухолевым действием.

Иммуносупрессивыым и противоопухолевым действием обладает О-гликозидный антибиотик блеомицая, содержащий также и пептидные связи. Он образуется стрептомицетом; углеводный компонент в нем представлен амидобиозой.

Дауномицин [О.В.Мосин]

Растомицин А (ристоцетин) - О-гликозидный антибиотик, в составе которого имеется циклизованная агликоновая часть (циклопентит) и углеводный компонент, включающий ристозамин, маннозу, арабинозу, глюкозу и рамнозу. Ристомицин активен против грамположителъных бактерий.

Антибиотики - S-гликозиды.

Из этой группы антибиотиков наиболее известны линкомицан и клиндамицан, агликоном которых является метил. Другими словами - это метил-S-гликозиды. Из них клиндамицин является производным линкомицина, у которого гидроксил в позиции 7 заменен на хлор.

Углеводная часть обоих антибиотиков представлена 6, 8-диде-зокси- 1-тио-О-эритро-О-галакто-октапиранозой, в которой С6 имеет радикал - 1-метил-4-н-пропил-2-пирролидин-карбоксамид.

Клиндамицин лучше всасывается в кровь из кишечника. Оба антибиотика активны преимущественно против грамположителъных кокков.

Линкомицин [О.В.Мосин]

Антибиотики - N-гликозиды.

Гужеротин - антибиотик широкого спектра антимикробного действия. Он продуцируется культурой Streptomyces gougerotii. По химическому строению представляет собой 1 - (цитозинил)-4-сар-козил-О-сериламино-1,4-дидезокси-(3-О-галактопиран-уронамид)

Гужеротин [О.В.Мосин]

Пуромицин - N-гликозидный антибиотик, имеющий важное значение в расшифровке синтеза белка на рибосомах. Он подобен З'-концу аминоацил-тРНК, связывающемуся с определенным участком рибосомы, и действует как аналог аминоацил-тРНК, прерывая удлинение полипептидной цепи.

Продуцентом пуромицина является Streptomyces alboniger. Хотя антибиотик ингибирует многие микроорганизмы, включая трипаносомы, терапевтическое значение его невелико.

Пуромицин [О.В.Мосин]

Антибиотики-депсипептиды.

Все они продуцируются, как правило, бациллами и проявляют активность против грамположительных и грамотрицательных патогенных бактерий.

К числу циклопептидных антибиотиков относят бацитрацины, грамицидины, полимиксины и др.

К циклопептидным антибиотикам относится также циклоспорин А, продуцируемый мицелиальными грибами Cylindrocarpum lucidum и Tolypocladium inflaturn-Bauveria nives. Примечательным качеством антибиотика является иммуносупрессивное действие, в связи с чем его преимущественно используют в трансплантологии, хотя он также проявляет антифунгальную активность.

Продуцент циклоспорина Tolypocladium inflatum [О.В.Мосин]

Продуцент циклоспорина Tolypocladium infantum (сканирующий электронный микроскоп).

Антибиотики-актиномицинысоставляют большую группу сходных веществ, образуемых стрептомицетами. Некоторые из них обладают противоопухолевым и им-муносупрессивным действием. По химическому строению их относят к хромопептидам, содержащим феноксазиновую хромофорную группу и два пентапептида в форме циклических лактонов. На практике хорошо известен актиномицин (дактиномицин), ингибирующий ДНК-зависимый синтез РНК.

Анти биотики-полиены.

Продуцентами антибиотиков-полиенов являются стрептомицеты и некоторые мицелиальные грибы, образующие структуры с четырьмя-семью сопряженными двойными связями (тетра-, пента-, гекса- и гептаены). Из группы полиеновых антибиотиков в медицинской практике известны нистатин, фумагиллин (тетраены), амфотерицин, полусинтетический амфоглюкамин, обладающие противогрибковым действием (преимущественно - в отношении патогенных дрожжевых организмов и некоторых других диморфных грибов); фумагиллин ингибирует стафилококки, дизентерийную амебу, бактериофаги.

Нистатин (продуцент Streptomyces noursei} - аналог амфотерицина В, но в его цепочке (позиции 20-27) содержится 4 конъюгированных двойных связей. Антибиотики-нзамицины (от лат. ansa - ручка). В их молекулах к ароматическому ядру присоединяется алифатическая анза-цепь.

Анзамицины образуются актиномицетами и некоторыми растениями. Из природных и полусинтетических фамицинов наиболее известными являются: рифоцип (рифампицин SV), рифампицин и рифамид, Анзамицины - широкоспектральные антибиотики, ингибирующие бактерии, отдельные вирусы и некоторые эукариотические клетки.

Рифампицин (продуцент - Streptomyces mediterranei) расценивают одним из лучших химиотерапевтических средств при туберкулезе, проявляющим бактерицидное действие против Mycobacterium tuberculosis. Он проникает в спинномозговую жидкость и поэтому эффективен при туберкулезном менингите.

Антибиотики-стероиды - к ним относят фузидиевую кислоту, изготавливаемую в виде натриевой соли. Она образуется мицелиальным грибом Fusarium coccineum. Антибиотик активен против многих типов грамположительных бактерий, особенно - стафилококков.

Другие известные антибиотики.

Гризеофульвин - продуцируется нитчатым грибом Penicillium griseofulvum. и другими, активен против болезнетворных грибов-дерматофитов. Он состоит из конденсированных колец А, В, С.

Гризеофульвин [О.В.Мосин]

Трахотецин - образуется нитчатым грибом Trichothecium roseum и некоторыми другими несовершенными грибами. Это - антифунгальный антибиотик, полезный, прежде всего, для для ветеринарии, и растениеводства. В своем составе содержит фиэеофульвин гетероциклы

Трихотецин [О.В.Мосин]

В завершении этого рассказа о промышленных антибиотиках обсудим проблемы получения антибиотиков в промышленности. Ферментационные процессы получения антибиотиков еще не достигли того совершенства, которое могло бы быть обеспечено благодаря компьютерной технике и пониманию физиологии продуцентов. Своеобразным тормозом совершенствования технологии выступают сами клеточные популяции микроорганизмов, которые изменяются качественно и количественно в течение всего продуктивного цикла. Поэтому не удается получать полностью идентичных результатов даже в двух смежных ферментациях, равно как и весь технологический процесс удается сравнительно хорошо проводить лишь в периодическом режиме.

Так как антибиотические вещества являются вторичными метоболитами, то биосинтез их сопряжен с переходом культуры продуцента в идиофазу. Следовательно, здесь целесообразно лимитирование роста продуцента. Таким лимитирующим фактором при биосинтезе пенициллина выступает глюкоза, тогда как при биосинтезе антибиотиков стрептомицетами - фосфаты. Все это важно при компановке питательных сред, подкормке штамма - продуцента в процессе биосинтеза антибиотика. Так, среда для продукции пенициллина (она же пригодна для накопления инокулюма) включает глюкозу - 1,5%, лактозу - 5% (лактоза снимает катаболитную репрессию глюкозы), аммония сульфат и фосфаты - 0,5-1%, кукурузный экстракт - 2-3%, предшественники антибиотика - фенокси- или фенилуксусная кислота - 0,3-0,6%, мел - 0,5-1%, пеногаситель - 0,5-1%; температуру ферментации поддерживают на уровне 22-26?С при рН от 5,0 до 7,5 и аэрации 1 м3 воздуха на 1 м3 среды в I минуту; продолжительность ферментации - 4 суток.

Так называемая "всеядность" актиномицетов обеспечивает им способность расти и продуцировать антибиотики на средах, содержащих белки (соевая мука, рыбная мука, белок клейковины пшеницы и пр.), крахмал. Тем не менее, применительно к каждому продуценту имеются свои особенности, обычно отмечаемые в регламентной документации. Например, посевной материал Streptomyces kanamyceticus получают на соево-крахмальной среде и на ней же проводят основную ферментацию при 27-28?С в течение 4-5 суток при поддержании рН на уровне 7,1-7,6.

При ферментации Str. floridae (продуцент виомицина, или флоримицина) рекомендуют среду, содержащую глюкозу или гидрол, соевую муку, кукурузный экстракт, нитраты, мел; температуру поддерживают в пределах 27-29?С, рН на уровне 7,0-7,3.

В случае ферментации Str. erythreus в питательную среду добавляют пропиловый спирт, как предшественник антибиотика эритромицина.

Продуцент нистатина Str. noursei интенсивно потребляет аммонийный азот (не нитратный), и т. д.

Перед выделением антибиотика из культуральной жидкости необходимо отделить твердую, или плотную фазу от жидкой. В этих случаях, как правило, используют фильтрацию. Качество твердой фазы заметно сказывается на эффективности фильтрации. Здесь можно отметить следующую закономерность - нативная бактериальная масса фильтруется хуже мицелиальной. С учетом того факта, что высшие актиномицеты способны формировать нитчатые структуры, то их отделение при фильтрации происходит несколько легче, чем других бактерий.

Пути улучшения фильтрации: обработка ростовых сред электролитами, тепловая коагуляция, добавление фильтрующих наполнителей, кислотная коагуляция и некоторые другие.

Трудности выделения антибиотиков обусловлены многокомпонентностью культуральных жидкостей и малой концентрацией в них целевых продуктов. Так, пенициллин может накапливаться примерно до 30 г/л при 8%-м выходе от субстрата. При этом сухие выщества после отделения мицелия обычно составляют порядка 3-6%, из которых лишь 15-30% приходятся на антибиотик. Поэтому любую культуральную среду необходимо обрабатывать так, чтобы антибиотическое вещество переходило в ту фазу, из которой затем он будет наиболее полно выделен. В ряде случаев этого можно добиться подкислением (тетрациклины) или, напротив, подщела-чиванием культуральной жидкости (новобиоцин), добавлением солей, щавелевой кислоты (эритромицин) и т. д., до или после коагуляции и осаждения белков из нативных растворов.

Если для выделения антибиотика применяют ионный обмен, то нативный раствор стремятся освободить от ионов-конкурентов (растворимые оксалаты - для удаления ионов кальция; натрия триполифосфат - для связывания ионов магния; желтая кровяная соль - для комплексования ионов железа).

Антибиотические вещества, накапливающиеся в клеточной биомассе в процессе ферментации микробов-продуцентов, выделяют другими методами, нежели антибиотики, содержащиеся в культуральной жидкости. В первом случае, как правило, необходима экстракция каким-либо растворителем из нативных или дезинтегрированных клеток (система "твердое тело-жидкость").

Примерная схема выделения целевого антимикробного продукта из культуральной жидкости может быть представлена в следующем виде. В приведенную схему должны быть внесены соответствующие коррективы в зависимости от физико-химических характеристик целевого продукта и возможностей аппаратурного оформления процесса. В настоящее время все большее распространение приобретают мембранные методы концентрирования и выделения различных веществ, хотя до сих пор в ряде производств БАБ (включая антибиотики, например, пенициллин) не удалось отказаться от традиционных способов выделения и очистки целевых продуктов (экстракция в системе "жидкость-жидкость", адсорбция на активированных углях, диализ).

Технологическая схема выделения антибиотика из культуральной жижкости [О.В.Мосин]

Рис. Примерная технологическая схема выделения антибиотика из культуральной жидкости (КЖ): I - предварительная обработка КЖ, 2 - подготовка раствора, 3 -- первый фильтр, 4 - сборник первого фильтра, 5подготовка раствора для фильтрации, 6 -- дополнительная фильтрация, 7 - стерилизующая фильтрация, 8 -коагуляция растворителем, 9-предварительное осаждение, 10 - промывание осадка, 11- вторичное осаждение, 12- высушивание.

В сравнительном плане следует иметь в виду, что механическое обезвоживание заметно дешевле термического и это сказывается на себестоимости производимого продукта.

Также широко используют методы хроматографии, например, при выделении новобиоцина, стрептомицина и других антибиотиков. В подобных случаях технологическая схема аппаратурного оформления процессов заметно упрощается.

ЛИТЕРАТУРА:

Биотехнология/под ред. И. Хиггинса, Д. Беста, Дж. Джонса/перевод с английского/под ред. А. А. Баева. - М.: Мир, 1988. - 479 с.

Биотехнология микробного синтеза/под ред. М. Е. Бекера - Рига: Зинатне, 1980. - 350 с.

Воробьев Л. И. Техническая микробиология. - М.: Высшая школа, 1987. - 94 с.

Д е б а б о в В. Г., Лившиц В. А. Биотехнология. - М.: Высшая школа, 1988.

Кн. 2. Современные методы создания промышленных штаммов микроорганизмов. 1988. - 208 с.

Промышленная микробиология и успехи генетической инженерии. Сборник: перевод с английского под ред. Г. К- Скрябина. - М.: Мир, 1984. - 172 с.

Смирнов В. А. Пищевые кислоты. - М.: Легкая и пищевая промышленность, 1983. - 240 с.

Basic biotechnology Ed. by John Bu'Lock and Bjern Kristiansen.- Acad. Press, London, Orlando San Diego, New York, Austin, Boston, Sydney Tokio, Toronto, 1987. - 561 p.


Оценка: 5.19*7  Ваша оценка:

Популярное на LitNet.com А.Верт "Нет сигнала"(Научная фантастика) В.Старский ""Темный Мир" Трансформация 2"(Боевая фантастика) Б.лев "Призраки Эхо"(Антиутопия) С.Елена "Невеста на заказ"(Любовное фэнтези) А.Ригерман "Когда звезды коснутся Земли"(Научная фантастика) В.Василенко "Статус D"(ЛитРПГ) В.Соколов "Мажор 3: Милосердие спецназа"(Боевик) М.Юрий "Небесный Трон 1"(Уся (Wuxia)) В.Пылаев "Видящий-4. Путь домой"(ЛитРПГ) А.Эванс "Фаворит(ка) отбора"(Любовное фэнтези)
Связаться с программистом сайта.

Новые книги авторов СИ, вышедшие из печати:
И.Мартин "Время.Ветер.Вода" А.Кейн, И.Саган "Дотянуться до престола" Э.Бланк "Атрионка.Сердце хамелеона" Д.Гельфер "Серые будни богов.Синтетические миры"

Как попасть в этoт список
Сайт - "Художники" .. || .. Доска об'явлений "Книги"