Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней

УДК 616-084-085-02-092-07:615.8:616.43 На правах рукописи

ОШАКБАЕВ КУАТ ПЕРНЕКУЛОВИЧ

Метаболический синдром: этиология, патогенез, диагностика, клинический менеджмент и прогноз

14.00.05 - внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор,

Абылайулы Ж.

Республика Казахстан

Алматы, 2010

СОДЕРЖАНИЕ

НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В настоящей диссертации использованы ссылки на следующие стандарты:

Приказ Комитета по контролю в сфере образования и науки Министерства образования и науки Республики Казахстан N1506 от 28 декабря 2007 года.

Инструкция по оформлению диссертации и автореферата. Изд. 3-е, доп. и исправл. - Алматы, 2004. - Утверждена приказом Председателя ВАК МОН Республики Казахстан от 28 сентября 2004 года. N377-3ж.

ГОСТ 7.1 - 2003. Библиографическая запись. Библиографическое описание. Общие требования и правила составления.

ГОСТ 7.32 - 2001. Отчет о научно-исследовательской работе. Структура и правила оформления.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящей диссертации применяют следующие термины с соответствующими определениями:

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АЛТ - аланин трансаминаза

АНАДЕТ - аналиментарная детоксикация

АОЗ - антиоксидантная защита

АС - авторское свидетельство

АСТ - аспарагин трансаминаза

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

БА - бронхиальная астма

БО - биологическое окисление

БСК - болезни системы кровообращения

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГИ - гиперинсулинемия

ГР - государственная регистрация

ДИ - доверительный интервал

ДН - диабетическая нефропатия

ДПК - двеннадцатиперстная кишка

ЕАПО - Евразийская патентная организация

ЖКБ - желчно-каменная болезнь

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИзбМТ - избыточная масса тела

ИР - инсулинорезистентность

ИС - интеллектуальная собственность

КТ - кетоновые тела

ЛП - липопротеиды

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МЗ - Министерство здравоохранения

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

МС - метаболический синдром

МТ - масса тела

МЮ - Министерство юстиции

НИИ - научно-исследовательский институт

НИР - научно-исследовательская работа

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НТЖ - нарушение толерантности к жиру

НТП - научно-техническая программа

ОАК - общий анализ крови

ОАМ - общий анализ мочи

ОБ - окружность бедра

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ОРЭ - осмотическая резистентность эритроцитов

ОТ - окружность талии

ОШ - отношение шансов

ПКЖК - подкожная жировая клетчатка

РДТ - разгрузочно-диетическая терапия

РК - Республика Казахстан

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СМП - средние молекулярные пептиды

СНГ - Содружество Независимых Государств

СОД - супероксиддисмутаза

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СФЭ - сорбционная функция эритроцитов

США - Соединенные Штаты Америки

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФР - факторы риска

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭМИ - эндогенная метаболическая интоксикация

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка.

ВВЕДЕНИЕ

Метаболический синдром (МС), в последнее время часто употребляемый в литературе как сердечно-сосудисто-эндокринологический континуум, может являться важной вехой в формировании нового и более реалистического подхода к поиску основного звена этиопатогенеза таких хронических неинфекционных патологий, как сахарный диабет (СД) 2 типа, артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, избыточная масса тела (ИзбМТ) [1-3].

Пристальное внимание исследователей к проблеме МС можно объяснить несколькими причинами. Наличие МС ассоциируется с многократным увеличением риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [4, 5]. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний Соединенных Штатов Америки (США) неправильное питание и неподвижный образ жизни стали причиной 16,6% всех зарегистрированных смертей в США в 2006 году, что в абсолютных цифрах составляет более 400 000 [6]. Распространенность МС постоянно увеличивается, принимая характер эпидемии, и встречается в среднем у каждого третьего взрослого человека среди населения различных стран [7, 8]. Многие вопросы, касающиеся диагностики и тактики ведения пациентов МС, в том числе антигипертензивной и сахароснижающей терапии, сложны и требуют частого пересмотра стандартных терапевтических схем [9].

МС - одна из наиболее острых и спорных проблем в современной терапевтической науке, и до настоящего времени окончательно не установлены ни его роль в медицинской науке, ни его ведущий инициирующий этиологический фактор. Патогенез МС представляет собой процесс крайне сложного и комплексного взаимодействия самоподдерживающихся мультисистемных патофизиологических механизмов, таких, как инсулинорезистентность (ИР), гипертензионный синдром, развивающихся на фоне нарушения углеводного и липидного обменов, нарушения функции почек (микроальбуминурия) и системы гемостаза [2, 10]. Выработка единой лечебной тактики в условиях патофизиологической взаимосвязанности нескольких систем организма является сложной задачей, так как при этом необходимо одновременно проводить разнонаправленные лечебные мероприятия.

К примеру, за последние пять лет существенно изменилась общая стратегия лечения АГ [11] и СД 2 типа [12, 13], введены новые нормативы, которые часто пересматриваются, совершенствуются патогенез [14, 15] и классификации [16]. Однако, несмотря на современные достижения медицинской науки и практики, заболеваемость и смертность от социально-значимых компонентов МС из года в год растет, и не имеет тенденции к снижению [6, 17]. Лечение клинических компонентов МС, как АГ, СД 2 типа остается на уровне "сдерживания симптомов", но нет продуктивных, эффективных технологии оздоровления [18, 19].

О первичности таких патогенетических компонентов МС, как ИР, гиперинсулинемия (ГИ), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемия, микроальбуминурия, ИзбМТ в научной литературе ведутся научные дискуссии [20], проблема лечения МС остается на уровне симптоматической терапии. ИР не может объяснить всего патогенеза развития компонентов МС, многие больные с АГ без сопутствующего СД 2 типа не имеют ни ИР, ни ГИ [21, 22].

Согласно данным Международной ассоциации диабета (International Diabetes Federation, 2005) ИзбМТ является одним из основных составляющих компонентов МС [23]. Действительно, рост заболеваемости и смертности от хронических неинфекционных заболеваний прямо пропорционально коррелирует с увеличением частоты распространенности ожирения [24, 25].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2006 году в мире тучностью страдали около 2,0 млрд. человек [26, 27]. При наличии ИзбМТ чаще встречаются: АГ в 2,9 раза [28], СД 2 типа - в 3 раза [29], гиперхолестеринемия - в 2,1 раза [30]. Ежегодно в мире от заболеваний, связанных с ожирением, умирают более 2,5 млн. человек [26, 31].

Проблема выявления факта избыточности массы тела является одной из ключевых в патологии внутренних органов [32, 33]. От способа диагностики ИзбМТ зависело состояние вопроса: есть МС или нет? Следовательно, разработка более достоверной диагностики наличия ИзбМТ в изучении МС имеет огромное научно-практическое значение [34]. С половины ХХ века форм и видов определения ИзбМТ было предложено более десятка: от определения общего ожирения (готовые таблицы с соотношением антропометрических данных) до установления абдоминального вида ожирения [35]. Определение абдоминального ожирения стало клинически важным в последние годы, что ранее не имело такого важного значения [36]. Установлено, что абдоминальное ожирение, независимо от величины индекса массы тела (ИМТ), повышает риск развития атеросклеротических процессов [37, 38

].

Тем не менее, продолжается тенденция к индивидуализации в определении ИзбМТ, имеющая важное клиническое значение, так как в этом случае изучение взаимосвязи между наличием ИзбМТ и формированием метаболических нарушений может приобретать совершенно новую научно-практическую значимость в изучении природы МС. В связи с этим разработка высокочувствительного и методологически доступного способа выявления ИзбМТ представляет стратегический научно-прикладной интерес.

Современные критерии выявления ИзбМТ для установления МС малочувствительны, поэтому огромное количество лиц с недодиагностированным наличием ИзбМТ остаются за пределами возможности установления у них МС. Вследствие этого важным является разработка высокочувствительного и доступного способа выявления ИзбМТ.

ИзбМТ для организма является не только запасным источником питательных ресурсов, но и, в качестве метаболического вещества, является главным фактором, нарушающим эндоэкологическое пространство организма [39, 40]. МС это сочетание метаболических, гормональных и клинических нарушений [41]. Органические вещества, регулярно поступающие в организм с питательными продуктами, приводят к постоянному защитному повышению в крови уровня инсулина, кортизола и других ответственных гормонов [42]. В связи с этим представляет научный интерес изучение роли ИзбМТ в развитии эндогенной метаболической интоксикации (ЭМИ) у больных с МС.

В основе современного подхода к лечению МС и его производных - СД 2 типа, АГ, дислипидемии, как самостоятельных нозологии, лежит признание хронического характера этих заболеваний и, следовательно, необходимости долгосрочного лечения, при этом используются как медикаментозные [43-46], так и немедикаментозные методы лечения [47-49].

Фармакологическое лечение известных компонентов МС, в большинстве случаев, является симптоматическим подходом, в лучшем случае - патогенетическим [11, 50]. Недостаточная эффективность традиционной симптоматической и патогенетической фармакологической терапии диктует совершенствовать методы лечения компонентов МС [51]. Лечение компонентов МС часто приводит лишь к улучшению состояния, либо к ремиссии заболевания [52]. Применяемая начальная дозировка лекарственного препарата, как правило, со временем начинает терять клиническую эффективность, что приводит к необходимости постепенного повышения дозировки лекарства на фоне комбинированной терапии [53].

В литературе показано, что при успешном осуществлении программы снижения массы тела снижается артериальное давление (АД) [54], улучшается контроль гликемии, липидного спектра [55, 56]. Однако, снижение массы тела сопровождается ухудшением состояния, обострением хронических заболеваний [57, 58], поэтому одним из малоизученных направлений в стратегии нормализации веса тела является разработка технологии снижения ИзбМТ у больных МС.

Таким образом, к настоящему времени этиология МС неясна, патогенез развития МС носит разноречивый характер, клинические и неклинические компоненты МС окончательно не сформированы, факторы влияния на развитие МС имеют разрозненный характер. Вследствие этого в достаточной мере не разработаны диагностические критерии, фармакологический подбор препаратов для лечения МС разнолик и малоэффективен, неясен прогноз МС, к тому же наблюдается постоянная тенденция роста распространенности МС, все это обусловило проведение настоящей диссертационной научной работы, где в основных положениях отражены ключевые решения указанных проблем.

Цель исследования: Разработка научных основ этиопатогенетических механизмов формирования метаболического синдрома и новых комплексных методов клинической диагностики и лечебного менеджмента.

Задачи исследования:

Связь с планом научно-исследовательских работ

Диссертационная работа выполнена в рамках четырех научно-технических программ, проведенных в Научно-исследовательском институте кардиологии и внутренних болезней МЗ РК:

Научная новизна

Научно обоснована ведущая этиопатогенетическая роль избыточной массы тела в нарушении адаптации организма, проявляющееся формированием синдрома эндогенной метаболической интоксикации, ведущего к напряжению компенсаторно-защитных механизмов, в том числе развитию артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (Свидетельство объекта интеллектуальной собственности (ИС) РК N794 от 18.11.2009).

Разработан и апробирован высокочувствительный и высокоспецифичный метод диагностики ИзбМТ, основанный на определении подкожного вида ожирения (Предпатент РК N15093 от 11.10.2004г.).

Установлена регрессионная:

- прямая взаимосвязь между увеличением ИзбМТ и повышением уровня метаболитов в крови, артериального давления, показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, уровня среднемолекулярных пептидов, нагрузки на сорбционную функцию эритроцитов;

- обратная связь между увеличением ИзбМТ и показателями минеральной плотности костной ткани.

Определен регрессионный прогноз последствий негативного влияния ИзбМТ на клинические, биометрические, метаболические, биохимические, гормональные и инструментальные показатели у больных МС.

Разработаны диагностические критерии оценки эндогенной метаболической интоксикации (Предпатент РК "Способ диагностики нарушения гомеостаза", N15867 от 04.04.2005г.; Предпатент РК "Способ диагностики эндогенной интоксикации по состоянию языка" N18583 от 05.05.2007г.; Патент Евразийской патентной организации (ЕАПО) "Способ ранней диагностики эндогенной метаболической интоксикации организма" N012207 от 28.08.2009г., Nзаявки 200700238 от 10.11.2006 года).

Выделен и научно доказан феномен возникновения синдрома "Эндогенной метаболической интоксикации" при снижении ИзбМТ у больных МС (Патент ЕАПО "Способ ранней диагностики зашлаковывания организма метаболитами", N200702504/26 от 17.04.2007г.; инновационный патент РК "Способ диагностики избыточного приема пищи", N21295 от 25.03.2009г.).

Разработана и научно обоснована авторская программа клинического менеджмента МС "аналиментарная детоксикация", основанной на снижении ИзбМТ (Патент РК "Способ неотложной терапии метаболического синдрома, обусловленного сахарным диабетом 2 типа, осложненного АГ 2-3 стадии, диабетической нефропатией и ХПН 1-2 стадий", N13868 от 16.07.2007г.).

Установлено, что снижение ИзбМТ способом "аналиментарной детоксикации" у больных МС приводит к регрессии и последующей ликвидации клинических и лабораторно-инструментальных проявлений МС, а также фармакологической зависимости от симптоматических лекарственных препаратов (Свидетельство ИС РК "Клинический менеджмент обменными процессами при метаболическом синдроме способом "аналиментарная детоксикация" (АНАДЕТ)", N206 от 21.06.2006).

Доказана клинико-экономическая преимущественная эффективность разработанного немедикаментозного метода лечения МС ("аналиментарная детоксикация") в сравнении с традиционными методами в 14,7 раз.

Теоретическая значимость

Разработанная комплексная программа изучения МС, реализованная в виде трех взаимосвязанных и взаимопереходящих этапов исследования, позволила изучить природу развития МС и создать концепцию её развития.

Создана концепция развития МС с этиопатогенетическим обоснованием и представлением на доказательной основе логического целостного патофизиологического механизма.

Результаты исследования системного влияния ИзбМТ на клинико-лабораторные, биометрические и метаболические показатели организма открывают новое патофизиологическое направление в медицинском прогнозировании.

Разработанный новый диагностический параметр эндогенной метаболической интоксикации позволяет формировать рациональное диагностическое направление в исследовании метаболических нарушений.

Разработанный высокочувствительный и высокоспецифичный метод диагностики ИзбМТ на основе определения подкожного ожирения позволит пересмотреть биометрические нормативы человека, а также обнаружить наличие патофизиологической взаимосвязи между компонентами МС.

Полученная высокая эффективность разработанной программы "Клинического менеджмента МС на основе снижения ИзбМТ" позволяет расширять её лечебное применение при неинфекционных заболеваниях, в основе которых лежит синдром эндогенной метаболической интоксикации.

Практическая значимость

Доступность и простота разработанного высокочувствительного и высокоспецифичного метода диагностики ИзбМТ на основе определения подкожного ожирения позволяет широко использовать его в клинических и эпидемиологических исследованиях.

Определение и выделение основного и ведущего компонента в развитии МС предоставляет практическому здравоохранению возможность ведения эффективной и целенаправленной борьбы с такими социально-значимыми клиническими компонентами МС, как СД 2 типа, АГ.

Разработанная безопасная технология клинического менеджмента МС, основанная на клинической программе снижения ИзбМТ, заключающейся в контроле уровня эндогенной метаболической интоксикации, позволяет рекомендовать её широкое и повсеместное внедрение в практическое здравоохранение.

Разработанная технология клинического менеджмента МС позволяет совершенствовать традиционные стандарты лечения, эффективно бороться с такими социально-значимыми компонентами МС, как АГ, СД 2 типа, инсулинорезистентность, а также снизить фармакологическую нагрузку на организм и клинико-экономическую стоимость, разработать стратегическое направление в повышении адаптационной устойчивости организма.

Основные положения, выносимые на защиту:

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: Международной научно-практической конференции, посвященной году "Здоровья", "Актуальные проблемы оздоровления населения природными факторами" (Алматы, 2002); Международной конференции "3 Авиценновские международные чтения" (Бухара, Узбекистан, 2002); III Международном Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003); 4, 5, 6, 7, 8 международных конференциях молодых ученых стран СНГ (Алматы, 2002, 2003, 2004, 2006, 2007); Республиканской научно-практической конференции кардиологов с международным участием "Совершенствование профилактики, диагностики и лечения основных сердечно-сосудистых заболеваний и оптимизация работы кардиологической службы" (Ташкент, 2003); Международной научно-практической конференции "Современные проблемы теоретической и клинической лимфологии. Эпидемиология, диагностика и лечение метаболического синдрома" (Алматы, 2003); VI Съезде терапевтов РК, посвященном 25-летию Алма-Атинской декларации по первичной медико-санитарной помощи (Алматы, 2003); IХ Международном Конгрессе по клинической патологии (Тайланд, 2004); Международной научно-практической конференции "Инновационные технологии в медицине и образовании", посвященной 100-летию Я.А.Лазариса (Караганда, 2004); XVI Annual meeting Mediterranean association of cardiology and cardiac surgery (Bodrum/TURKEY, 2004); Международном конгрессе молодых ученых стран СНГ (Тернополь, Украина, 2004); Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее (Санкт-Петербург, 2004); IV Международной научно-практической конференции "Современные инновационные технологии в области профилактики, лечения заболеваний и медицинской реабилитации", посвященной 75-летию Медицинского Центра Управления делами Президента (Астана-Ессентуки, 2004); Республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы формирования здорового образа жизни, профилактики заболеваний и укрепления здоровья" (Алматы, 2004); Международной научно-практической конференции "Национальная политика здорового питания" (Алматы, 2004); Международной научно-методической конференции "Ожирение" (Санкт-Петербург, 2005); V научно-практической конференции Ассоциации врачей-эндокринологов Казахстана (Алматы, 2005); VII Международном Славяно-Балтийском научном форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2005" (Санкт-Петербург, 2005); V Международном Конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ (Москва, 2005); V Международном Конгрессе Тюркоязычных стран (Алматы, 2005); Международной научно-практической конференции "Проблемы биоэтики в здравоохранении в ХХI века" (Алматы, 2005); IV Конгрессе урологов Казахстана "Актуальные проблемы урологии", II-ой Европейской школы урологов (Алматы, 2005); I Международной научно-практической конференции "БАД и функциональные продукты питания" (Алматы, 2005); Международном симпозиуме "Управление качеством медицинской и санаторно-курортной помощи в современных условиях" (Астана-Чолпон-Ата, 2005); совместном заседании Ученого Совета и проблемной комиссии НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК (Алматы, 2005); Международной научно-практической конференции молодых ученых "Молодость и наука: от мечты к открытию", посвященной 75-летию КазНМУ им. С.Д.Асфендиярова (Алматы, 2006); I Конгрессе ревматологов Центральной Азии и Казахстана "Актуальные вопросы ревматологии" (Алматы, 2007); Всероссийской научно-практической конференции "Перспективы кардиологии в свете достижения медицинской науки" (Москва, 2007); 3-ем Съезде врачей и провизоров Казахстана (Астана, 2007); Международном конгрессе "Гастроэнтерология-2007" (Алматы, 2007); 1-ом Евразийском Конгрессе по фармэкономике и управлению качеством медицинской помощи (Астана, 2007); Международной научно-практической конференции, посвященной 10-летию создания Службы формирования ЗОЖ "Роль формирования ЗОЖ в профилактике важнейших неинфекционных заболеваний" (Алматы, 2007); Республиканской научно-практической конференции "Метаболический синдром. Реалии и перспективы в кардиологии и эндокринологии" (Шымкент, 2008); Международной научно-практической конференции "Табак или здоровье: современные подходы сохранения здоровья и сдерживания табачной эпидемии в Казахстане" (Караганда, 2008); Республиканском конкурсе Минздрава Республики Казахстана "Медицинский Грант - 2008" в номинации "Кардиология" (Астана, 2008); V-ом юбилейном Республиканском конкурсе достижений в области изобретательства "Шапагат-2008" (Астана, 2008); II-ом Съезде терапевтов Республики Казахстан (Алматы, 2009); 1-ом Евразийском конгрессе кардиологов (Астана-Москва, 2009).

Внедрение в практику. Результаты исследования в виде монографий, практических рекомендаций, рационализаторских предложений внедрены в практическую работу НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК, Областного кардиологического центра г.Шымкент (акт внедрения N4792, N4793, N4794, N4795, N4796, N4806), Республиканскую научно-медицинскую библиотеку РК г.Алматы (N4726, N4727, N4931), Национальную академическую библиотеку РК (N4724, N4728), Центральную научную библиотеку РК (N4725, N4729), Национального научного медицинского центра г.Астана (N4722, N4723), Национального центра проблем формирования здорового образа жизни г.Алматы (N4717, N4769, N4779), Областной больницы г.Атырау (N4156, N4157, 4187), Городской клинической больницы г.Павлодар (N4355, N4357, N4359), Центральную районную больницу с.Чунджа Алматинской области (N4873), АО "Медицинский университет Астана" (N5033, 5034).

Результаты исследования внедрены в практическую работу НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК в виде рационализаторских предложений: Немедикаментозный способ лечения артериального криза (N284 от 17.05.2004г.); Способ ранней диагностики нарушения обмена веществ (N301 от 28.06.2004г.); Способ строго индивидуальной диагностики ИзбМТ (N302 от 28.06.2004г.); Способ лечения СД 2 типа (Пионорм) (N316 от 19.11.2004г.); Способ лечения СД 2 типа, ассоциированного ИзбМТ (Ксеникал) (N324 от 19.11.2004г.); Способ ранней диагностики нарушения гомеостаза (N416 от 8 сентября 2005 года); Диагностика эндогенной интоксикации по языку (N415 от 8 сентября 2005 года); Способ определения медико-экономических показателей (N414 от 8 сентября 2005 года); Способ диагностики эндогенной интоксикации по наличию избыточной массы тела (N412 от 8 сентября 2005 года); Логическая структура модели профилактической кардиологии, основанной на борьбе с основным фактором риска (N431 от 23.10.2007 год); Неинвазивный способ определения процессов свободно радикального окисления по определению кетоновых тел (КТ) в моче (N433 от 23.10.2007 год); Неинвазивный способ диагностики Эндогенной метаболической интоксикации по уровню натрия в моче (N434 от 23.10.2007 год); Совершенствование организации и эффективности профилактической работы в условиях первичной медико-санитарной помощи (N436 от 23.10.2007 год); Ранжирование факторов риска. Современные модели профилактической системы здравоохранения (N444 от 31.10.2008 год); Борьба с избыточной массой тела позволяет вести эффективную борьбу с остальными факторами риска терапевтических заболеваний (N449 от 31.10.2008 год); Борьба с избыточной массой тела позволяет вести эффективную борьбу с социально-значимыми терапевтическими заболеваниями (N450 от 31.10.2008 год); Определение регрессионной взаимосвязи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и такими факторами риска, как избыточная масса тела, табакокурение, потребление алкоголя и соли (N451 от 31.10.2008 года); Борьба с многочисленными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний на уровне первичной медико-санитарной помощи (N454 от 31.10.2008 год); Неинвазивный Способ диагностики Эндогенной метаболической интоксикации (ЭМИ) по натрийурии (N460 от 31.10.2008 год); Неинвазивный Способ диагностики состояния избыточного приема пищи (N461 от 31.10.2008 год); Способ определения избыточного приема пищи (полифекалия) (N465 от 17.06.2009г.); Модель влияния избыточной массы тела на развитие Инсулинорезистентности и Гиперинсулинемии при Метаболическом синдроме (N466 от 17.06.2009г.); Концепция эволюционного развития Атеросклероза в онтогенезе при избыточной массе тела (N464 от 17.06.2009г.); Способ ранней диагностики эндогенной интоксикации организма по сорбционной функции эритроцитов (N467 от 17.06.2009г.).

Результаты фрагментов диссертационной работы были удостоены:

Заключение локальной Биоэтической Комиссии НИИ кардиологии и внутренних болезней по вопросам этики по результатам этической оценки материалов на проведение этической экспертизы клинических материалов диссертационной работы (Протокол N9 от 06.02.2009г.): ожидаемая польза от результатов проведенного исследования превышает возможный риск и неудобства для субъектов исследования. Вынесенная рекомендация: одобрение проведения клинического испытания.

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 145 научных печатных работ: 4 книги, в том числе 3 монографии и 1 практическое клиническое руководство; 3 методические рекомендаций; 1 методическое руководство; 1 методическое пособие; 14 охранных документов, в том числе 5 авторских свидетельства о государственной регистрации объекта ИС, 3 патента, из них 2 международных, 4 предпатента и 2 инновационных патента; 80 статей в журналах, в том числе 54 из них в журналах, рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки МОН РК; 19 научных публикаций написаны единолично, в том числе 1 практическое руководство; 21 зарубежных публикаций, из них 9 полнотекстовых статей; 41 тезис в материалах международных научно-практических конференций.

По материалам диссертации выпущены методические рекомендации "Стандартизованная методика организации и проведения скрининга взрослого населения по выявлению метаболических нарушений при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете" (2003г.), "Адсорбционно-транспортная функция эритроцитов при некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой системы" (2003г.), методическое руководство "Методические подходы в устранении абстиненции к табаку. Лечение и профилактика" (2005г.), "Усовершенствование методов профилактического осмотра населения и диспансеризация больных с болезнями системы кровообращения" (2007г.), "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний, ранжирование факторов риска. Модель эффективной профилактической системы здравоохранения" (2007г.), "Программа первичной профилактики артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца на уровне Первичной медико-санитарной помощи" (Астана, 2008).

Опубликовано 4 книги: монография "Метаболический синдром", 2003 г. (176 стр.); монография "Патогенетические и терапевтические основы применения Ксеникала (Орлистат) при метаболическом синдроме", 2006 г. (156 стр.); практическое руководство "Клинический менеджмент при метаболическом синдроме", 2007 г. (326 стр.); "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний, ранжирование факторов риска. Современные модели профилактической системы здравоохранения", 2008 г. (170 стр.).

Получены 5 авторских Свидетельства о ГР объекта ИС Комитета по правам ИС МЮ РК: "Клинический менеджмент обменными процессами при метаболическом синдроме и способ лечения "аналиментарная детоксикация" (АНАДЕТ)", N206 от 21.06.2006. - ИС01875; "Концепция развития Артериальной гипертонии при избыточной массе тела", N207 от 21.06.2006. - ИС01876; "Концепция развития Сахарного диабета 2 типа при избыточной массе тела", N208 от 21.06.2006. - ИС01877; "Логическая структура модели профилактической кардиологии, основанной на борьбе с основным фактором риска - избыточной массой тела", N499 от 06.11.2007. - ИС03277; "Концепция развития метаболического синдрома", N794 от 18.11.2009. - ИС03830.

Получены 3 патента на изобретение, в том числе 2 - Комитета по правам интеллектуальной собственности Министерства юстиции РК и 2 - Международной Евразийской патентной организации (ЕАПО): 1) Патент РК "Способ неотложной терапии метаболического синдрома, обусловленного сахарным диабетом 2 типа, осложненного АГ 2-3 стадии, диабетической нефропатией и ХПН 1-2 стадий", N13868 от 16.07.2007г., заявка N2002/0688.1 от 23 мая 2002 года, АСN38808; 2) Патент ЕАПО "Способ ранней диагностики эндогенной метаболической интоксикации организма" N012207 от 28.08.2009г., заявка N200700238 от 10.11.2006 года; 3) Патент ЕАПО "Способ ранней диагностики зашлаковывания организма метаболитами", заявка N200702504/26 от 17.04.2008.

Получены 4 предпатента на изобретение в РГКП "Национальный институт интеллектуальной собственности" Комитета по правам интеллектуальной собственности Министерства юстиции РК: 1) Предпатент РК "Способ неотложной терапии метаболического синдрома, обусловленного сахарным диабетом 2 типа, осложненного АГ 2-3 стадии, диабетической нефропатией и ХПН 1-2 стадий", N13868 от 05.11.2003г., заявка N2002/0688.1 от 23.05.2002, АСN38808; 2) Предпатент РК "Способ определения индивидуальной избыточной массы тела" N15093 от 11.10.2004г., заявка N2003/0756.1 от 5.06.2003г., АСN42081; 3) Предпатент РК "Способ диагностики нарушения гомеостаза", N15867 от 04.04.2005, заявка N2003/1670.1 от 05.12.2003г., АСN44013; 4) Предпатент РК "Способ диагностики эндогенной интоксикации по состоянию языка" N18583 от 05.05.2007, заявка N2005/0463.1 от 05.04.2005, АСN52234.

Получены 2 инновационных патента на изобретение: 1) "Способ ранней диагностики эндогенной метаболической интоксикации", N21293 от 25.03.2009г., заявка N2007/1244.1 от 12.10.2007, АСN60384; 2) "Способ диагностики избыточного приема пищи", N21295 от 25.03.2009г., заявка N2007/1245.1 от 12.10.2007, АСN60389.

Личный вклад автора в получении научных результатов. Патентный поиск, литературный обзор, набор клинического материала, математическая обработка результатов, исследование клинико-экономической эффективности сравниваемых методов лечения, создание научных трудов и публикаций, написание диссертации осуществлены автором. Интеллектуальная работа над разработкой нового метода диагностики избыточной массы тела, лабораторное проведение смывов с поверхности мембраны эритроцитов для изучения сорбционно-транспортной функции эритроцитов, набор и подготовка крови для исследования электролитов; исследование минеральной плотности костной ткани, определение структуры тела с помощью аппарата Biodynamics Model BIA-310e (USA), а также лечение и последующее динамическое наблюдение в течение 1 года за состоянием пациентов проведено самим соискателем. Лабораторное исследование гормонов инсулина и кортизола, параметров перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ), уровня эндогенной интоксикации на основе изучения среднемолекулярных пептидов (СМП), а также остальные профессионально-лабораторные исследования выполнены автором совместно со старшим научным сотрудником отдела лабораторной диагностики, кандидатом биологических наук Б.Н. Кожабековой, за что автор выражает ей глубокую признательность.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 255 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований с обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 540 источников: 214 - русскоязычных и 326 - англоязычных. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 36 рисунками и 1 приложением.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1 Метаболический синдром: этиология, патогенез, диагностика, лечение, патофизиологическая роль избыточной массы тела (обзор литературы)

1.1 Метаболический синдром: определение, классификация, патогенез

МС является практически самой молодой нозологической единицей. В связи с этим развитие науки о МС претерпевает свое бурное развитие. За последние десять лет изменений и дополнений в определении, классификации и патогенеза МС происходили практически ежегодно. Определение, классификация и патогенез МС тесно взаимосвязаны между собой, так как определение и патогенез МС присходят согласно его классификации. Изменения в классификации и патогенеза МС были связаны с развитием научной мысли, поэтому краткий экскурс в историю развития МС повысит актуальность данного исследования.

История развития науки о МС, по крайней мере, неформально начинается с 1922 года, когда Г.Ф.Ланг обратил внимание на наличие тесной связи АГ с ожирением, с нарушениями углеводного обмена и подагрой [59]. В 1923 году Kylin [60] описывает синдром, состоящий из гипертензии, гипергликемии и гиперурикемии. В 1940 году Vague [61] опубликовал о влиянии абдоминального ожирения и перераспределения жира на развитие диабета и других заболеваний. В 1965 году на конференции Европейской Ассоциации по изучению Диабета Р.Avogaro и G.Crepaldi [62] были представлены результаты собственных исследований, в котором они также описали синдром, включавший в себя гипертензию, гипергликемию и ожирение.

Официальная история МС началась, когда в 1988 году G.M.Reaven впервые предложил концепцию "Метаболический синдром Х", в соответствии с которой в основе НТГ, компенсаторной ГИ, гипертриглицеридемии и АГ лежит снижение чувствительности тканей к инсулину - ИР [63].

С того периода многочисленные исследования МС указывают его как континуум сердечно-сосудистых, эндокринологических и нефрологических заболеваний [64-66].

Однако, до сих пор не ясны причинно-следственные связи между компонентами МС. Не случайно в 1999 году G.M.Reaven предложил переназвать МС "синдромом Х", учитывая неопределенность первичности компонентов МС [67]. Термин "синдром Х" заставляет по-прежнему размышлять об основе заболевания, не принимая окончательного решения.

В 1989 году N.M.Kaplan [68] описал составные части синдрома Х и предложил назвать его "Смертельным Квартетом", а в 1992 году Haffner S.M. et al. предложили назвать "Синдром Инсулинорезистентности" [69].

МС в различные периоды своего развития назывался по приведенным спискам синонимов: полиметаболический синдром; метаболический трисиндром; синдром "изобилия"; синдром Х; "смертельный квартет"; гормональный метаболический синдром; синдром инсулинорезистентности, смертельный секстет; метаболический сосудистый синдром.

Термин "МС" с позиции патофизиологии является емким понятием, так как в основе течения терапевтических заболеваний лежат метаболические нарушения [70]. К настоящему времени достигнуто соглашение, что известный термин "метаболический синдром" остается самым традиционным описанием этой группы метаболических отклонений.

Приоритеты компонентов МС менялись экспертами в разные годы, и важные определения были произведены ВОЗ [71], Национальной образовательной программы США по гиполипидемической терапии (National Cholesterol Education Program (NCEP), 2001), посвященной выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина крови у взрослых (Adult Treatment Panel III (ATP III)) [72], экспертами Европейской группы по изучению ИР (European group for the study of Insulin Resistance - EGIR, 2002) [73], экспертами Американской Ассоциации клинических эндокринологов (American Association Clinical Endocrinologist - AACE, 2003), на совместном совещании Национального института Сердца, Легких и Крови (National Heart, Lung, and Blood Institute, 2004) и Американской Ассоциации Сердца (American Heart Association), Международной Федерацией по Диабету (IDF, 2005) [74].

Определение рабочими экспертами ВОЗ в 1998 году базировалось на ИР, которая явилась одним из главных основных путей патогенеза развития МС. ИР представлялась основой для развития НТГ, СД 2 типа. Кроме ИР определение требовало присутствие двух дополнительных факторов риска из таких, как АГ, ожирение, гипертриглицеридемия, низкий уровень ЛПВП.

В 1999 году критерий ВОЗ были модифицированы заменой АД выше 160/90 мм.рт.ст. на 140/90 мм.рт.ст.

В 1999 году Европейская группа по изучению ИР (EGIR) предложило собственную модифицированную версию по поводу определения МС. Краеугольным камнем определения МС была ИР. EGIR предложила использование уровня инсулина натощак, чтобы определить ИР. Определение ИР по НТГ они выступали категорически против.

В 2001 году в США кардиологи и липидологи предложили новое определение МС. Это определение было разработано с целью облегчения постановки диагноза МС в клинической практике, и поэтому не включала измерения фактора ИР. Руководящими принципами NCEP и ATP III явились, что МС может быть диагностирован, если пациент имеет три или больше из пяти клинически опознаваемых факторов риска.

Важно, что в определение NCEP и ATP III включены измерение ОТ как меры тучности. Поскольку исследование НТГ в США не выполняется, то измеряется только тощаковая глюкоза.

В 2005 году на I Международном конгрессе по преддиабету и МС в Берлине, который проводился Международной федерацией по СД (International Diabet Federation - IDF), была представлена следующая редакция международного определения МС. Международный конгресс проводился с целью установления всеобщего консенсуса на основе единого рабочего диагностического подхода, который мог быть использованным всюду так, чтобы данные могли быть сравнимы должным образом. Принципиальной позицией было утверждение абдоминального ожирения как основного критерия диагностики МС.

Международный конгресс также определил области исследований, где необходимы дальнейшие знания, и пришли к соглашению, что определение абдоминального ожирения зависело от национальности - европейской или азиатской.

В 2007 году эксперты всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению МС предложили соответствующий проект рекомендаций. Определением МС было признано характеризовать увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и ГИ, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ [75]. Основанием диагностики МС является наличие у пациента центрального (абдоминальный тип) ожирения и плюс 2-х из дополнительных критериев. Признак абдоминального ожирения: ОТ >80 см у женщин и >94 см у мужчин.

Важно, что ВНОК назвал основным фактором развития МС ГИ, связывающим ИР с абдоминальным ожирением, дислипидемией, нарушением углеводного, пуринового обмена и АГ, является ГИ. При этом ГИ рассматривается как предиктор АГ. АГ не является обязательным компонентом МС, и может не выявляться на ранних стадиях МС. Отсутствие АГ не исключает наличия у пациента с абдоминальным типом ожирения МС. ВНОК также утвердил, что повышение АД при МС является следствием абдоминального ожирения, ИР и ГИ, поэтому АГ при МС носит вторичный характер и является симптоматической.

Таким образом, к настоящему времени существует различные научные течения в определении и классификации МС. Обращает внимание тот факт, что критерии ИзбМТ практически всегда является одним из основных компонентов МС.

Научными исследователями была обнаружена система эндоканнабинойдных рецепторов - физиологическая система в организме [76, 77]. Как считают специалисты, потребление чрезмерного количества пищи приводят к гиперреактивности системы эндоканнабинойдных рецепторов, что может запускать механизм увеличения потребления пищи и накопления жира. Связь между накоплением ИзбМТ и желанием употреблять избыточную пищу может замыкаться на эндоканнабинойдных рецепторах.

По поводу определения МС как болезнь или синдром, среди научных кругов идут многочисленные дебаты [78]. Согласно 9-му пересмотру клинической модификации Международной Классификации Болезней код 277.7 присвоен дисметаболическому синдрому Х, в 10-м пересмотре ему соответствует код Е 44.8.

В настоящее время в большей степени идут научные дискуссии, посвященные к изучению сравнительной чувствительности вышеуказанных международных классификаций, в определении МС среди населения различной популяции [79, 80]. При этом выявлены различия диагностики МС среди населения в зависимости от наличия НТГ [81], АГ [82]. Некоторые исследования посвящены к выявлению недостатков существующих классификаций МС с критическими обоснованием и замечанием [83].

Особенно большой научный резонанс в изучении распространенности МС представляют исследования, показывающих преимущества диагностики МС в сравнительном аспекте согласно критериям NCEP (2001) и IDF (2005) [84, 85]. При этом отмечено, что чувствительность выявления МС среди лиц с НТГ или больных СД 2 типа сравнительно выше при использовании критериев NCEP, тогда как использование критериев IDF повышает шанс обнаружения МС среди лиц, не имеющих нарушения углеводного обмена.

В целом, различные разногласия исследователей в выявлении МС среди населения являются следствием различных установок для диагностики МС. Причиной существования различных классификации для выявления МС может являться различная чувствительность диагностических критериев для диагностики собственно самих компонентов МС. Например, для определения идеальной массы тела индивидуума, какой лучше метод диагностки ИзбМТ использовать: ИМТ, ОТ, отношение ОТ к ОБ, или составленные готовые таблицы в зависимости от показателей роста, пола, возраста и характера телосложения? Также есть попытки определить ИзбМТ по состоянию подкожного жира [86].

Это может свидетельствовать о существующих в настоящее время проблемах определения и диагностики избыточного веса в принципе, как такового. Нередко трудно бывает определить взаимосвязь между ИзбМТ и другими факторами риска развития МС. Возможно, проблема заключается в том, что определение критериев ИзбМТ не так точны?

Отсутствие взаимосвязи между наличием ИзбМТ и возникновением клинических состояний может являться следствием слабой чувствительности способов диагносткии ИзбМТ. Вследствие этого разработка высокочувствительного способа диагностики ИзбМТ является чрезвычайно важной стратегической проблемой.

1.1.1 Медико-эволюционная необходимость изучения метаболического синдрома

В настоящее время учение о МС становится все более актуальным направлением в терапевтической науке.

Развитие медицины в последние пол века показало такие факты, как связь смертности населения и: уровнем артериального давления [87], гипергликемией [88], микроальбуминурией [89], гиперлипидемией (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия) [90], ожирением и ИзбМТ [38], гиподинамией [91], с избыточным употреблением насыщенных жиров и холестерина [92], атеросклеротическими процессами [93].

МС объединяет все вышеуказанные синдромы и состояния [36, 94]. Изолированная борьба с такими компонентами МС, как борьба с АГ, с гипергликемией, микроальбуминурией, гиперлипидемией и др., хотя, и улучшало качество жизни больных, но не повлияло на риск возникновения сердечно-сосудистых катастроф и снижение смертности [95, 96].

Ведущими странами мира прилагаются значительные усилия к тому, чтобы успешно бороться с такими компонентами МС, как АГ, СД 2 типа, ИзбМТ, которые наносят основной ущерб здоровью населения [97, 98]. Однако, доля смертности населения развитых и развивающихся стран от компонентов МС не имеет тенденцию к снижению, и в 2007 году составляла более половины от общего показателя смертности, далеко оставляя за собой показатели смертности от новообразований, несчастных случаев, травм и отравлений [99, 100].

По данным Глобального доклада ВОЗ (WHO Global Report, 2009), в настоящее время, почти во всех развитых странах мира нозологические осложнения от течения АГ и СД 2 типа по смертности, летальности и инвалидности занимают первое место [101].

Вследствие этого, в последние несколько лет в литературе возникают вопросы, может ли в основе МС лежать синдром избыточности органических веществ в организме, интегральным показателем которого является ИзбМТ? [101-104]. Рост заболеваемости и смертности от клинических компонентов МС прямо коррелирует с увеличением частоты распространенности ИзбМТ. В Соединенных штатах Америки ИзбМТ имеют 306 человек из каждой тысячи населения, в России - 240 из тысячи [27]. Количество людей с ИМТ более 30 кг/м² в Англии увеличилось в 2003 году по сравнению с 1980 годом с 8 до 20%, в США - с 12 до 32% [105]. Мета-анализ широкомасштабных исследований показал, что в популяции взрослого населения МС выявляется от 12% в Китае до 34% в США [106].

Смертность 25-35-летних пациентов с ожирением 12 раз выше, чем у лиц с нормальной массой тела [107]. Частота СД 2 типа резко возрастает среди популяции туч­ных людей [65]. Подсчитано, что 60-90% страдающих СД 2 типа имеют ИзбМТ (ИМТ= 25,0-29,9 кг/м²), и у лиц с ожирением (ИМТ ™ 30,0 кг/м²) относительный риск СД 2 типа утраивается по сравнению с риском популяции в це­лом [108]. Рост частоты СД 2 типа идет одновременно с увеличением глобального распространения ожирения и приносит значительный экономический ущерб обществу [109].

Абдоминальное ожирение повышает риск ИБС независимо от величины ИМТ [110, 111]. Одним из основных факторов риска развития ССЗ является ИзбМТ [112, 113]. Абдукаримов Б.У. (2000) показал, что "... факторы риска, такие как ... избыточная масса тела... способствуют высокой вероятности распространенности основных ССЗ ..." [114].

По данным Национального центра проблем формирования здорового образа жизни МЗ РК (2007) ИзбМТ среди популяции населения Республики Казахстан выявляется в 36,9% случаев, среди которых каждый из пяти страдает ожирением [110].

Ещё в 1997 году ВОЗ заявляла, что ожирение превращается в глобальную эпидемию, и представляет серьезную угрозу состоянию общественного здоро­вья из-за повышенного риска таких сопутствующих заболеваний, как АГ, ИБС и СД 2 типа [115]. А в 1998 году ВОЗ сделала акцент на 10 ведущих факторов риска, в число которых входило ожирение, и с тех пор, ежегодно данному фактору уделяется все больше внимания [31].

В связи с многочисленными накопленными научными данными, свидетельствующими о взаимосвязи между наличием ИзбМТ и клиническими компонентами МС, Международная федерация Диабета (International Diabetes Federation) в 2005 году на I Международном конгрессе по преддиабету и МС в Берлине приняла всеобщий консенсус единого рабочего диагностического подхода, где факт наличия абдоминального ожирения представлялся как основной и неотъемлемый критерии диагностики МС [74].

Начиная с ХХI века отмечается резкое увеличение количества научных публикаций, обращенных проблеме изучения взаимосвязи между ИзбМТ и соматической заболеваемостью. Стали публиковаться результаты многочисленных исследований, показывавших связь между фактом роста массы тела и возникновением патологий.

Действительно, основной причиной укорочения жизни больных с ИзбМТ являются: АГ, ИБС, СД, тромбоэмболии, инфаркт миокарда, инсульты, заболевания почек, синдром апноэ во сне, онкологические заболевания, бронхиальная астма, иммунодепрессивные состояния [116-118].

Если ориентироваться на традиционные параметры идеального веса, то процент превышения идеального веса начинает коррелировать с увеличением смертности [119]. Этот риск в значительной степени обратим при последующем снижении массы тела [120].

В этой связи, известный американский исследователь 50-х годов ХХ века Джолиафф констатировал [121], что элиминация ожирения может привести к увеличению средней продолжительности жизни популяции США на 4 года, тогда как ликвидация злокачественных новообразований продлила бы этот период только на 2 года.

Внимание исследователей стала в научном плане более привлекать проблема ИзбМТ, как основной компонент МС.

По данным комитета экспертов ВОЗ (2002г.) до 60 лет доживает только 60% тучных людей в сравнении с лицами с нормальной массой тела, до 70 лет - лишь 30%, до 80 лет - всего 10% [122]. Среди людей в возрасте от 50 до 59 лет, масса тела которых на 15-24% превышала норму, смертность была на 17% выше средней. Если же превыше­ние массы тела составляло 25-34%, то смертность увеличивалась на 41%. ИзбМТ - один из главных факторов риска заболеваний современного человека.

Взаимосвязь обсуждаемых компонентов МС прослеживается еще с 20-х годов ХХ века в высказывании крупнейшего советского терапевта Е.М.Тареева. Так, он писал: "Гипертоническая болезнь тесно связана с артритической триадой - ожирением, подагрой, диабетом и другими прояв­лениями артритического диатеза" [123].

Больные с тяжелыми формами ожирения являются глубоки­ми инвалидами. Смертность среди них в 3,45 раза выше, чем сре­ди лиц с нормальной массой [124]. Ещё в 1980 году Montorsi W. с соавт. [125] показывали, что процент ле­тальности больных существенно повышается. в зависимости от массы тела: если избыток массы тела составляет на 7,5-10 кг, то рост летальности увеличивался на 4%, если на 12,5-15 кг, то - на 12%, если на 17,5-22,5 кг, то на - 31%, если на 25,0-30,0 кг, то на - 40%.

Проанализировав около 61 работ, освещающих наблюдение за более, чем 1 млн. взрослых лиц с ИзбМТ, научная группа при University of Oxford [126] считают общепризнанным факт, что патологическое ожирение более опасно, чем любая другая укорачивающая жизнь болезнь. То же самое подтверждают исследования Koster A. et al. (2008) [127] и Reuser M. et al. (2009) [128].

NordfjДll K. et al. (2008) [129] провели технически сложное исследование популяции пожилого возраста около 1200 шведов, и установили, что увеличение массы тела у них приводило к увеличению возникновения у них неблагоприятных субъективных психосоциальных проблем, а также к уменьшению длины теломеразы, косвенно свидетельствующей об укорочении продолжительности жизни.

Известный исследователь В.М.Дильман утверждал, что ожирение с сопутствующи­м атеросклерозом создают метаболический фон, способствую­щий возникновению рака [130]. Согласно его концепции, стимулом для деления клеток в различных тканях и органах являются не только специфические гормоны, но и такие метаболические факторы, как повышенная концентрация в крови холестерина, ?-липопротеидов, инсулина, зача­стую сопутствующие ожирению [131].

Изучение распространенности и природы МС проводятся и в Казахстане [8, 132, 133], при этом отмечено, что с увеличением ОТ сооответственно увеличиваются показатели инсулина в крови, число компонентов МС. В 2004 году на основе проведенного исследования "DIAMS" в г.Алматы под руководством профессора Р.Б. Базарбековой выявлено, что среди лиц старше 50 лет ИзбМТ выявляется у 78%, СД - у 28%, НТГ - у 15,2%, тогда как у лиц моложе 50 лет ИзбМТ выявляется у более чем 30% лиц, СД 2 типа - у 3,2%, НТГ - у 8% [134]. Также данной научной школой выявлено, что 40% людей с СД умирают от ИБС. Проблема МС в Казахстане начинает затрагивать и детское население [135].

При ИзбМТ снижена скорость кровотока в бассейне общей и сонной артерий даже при отсутствии их морфологических изменений [136]. Так, степень гипертензивной реакции организма на физиологические стимулы прямо пропорциональна массе тела, а степень изменения кровотока достоверно нарастает с повышением массы жировой ткани и концентрации инсулина в крови.

Онкологами установлено, что рецидив ра­ка молочной железы чаще возни­кает у женщин, которые после опе­рации значительно прибавили в массе тела [137], а у мужчин с прибавлением массы тела прямо пропорционально увеличивается риск возникновения рака простаты [138].

В настоящее время выявлен целый ряд состояний, которые ассоциируются с МС: гипертрофия левого желудочка с нарушением диастолической функции, повышение внутрисосудистой свертываемости крови, синдром ночного апное, почечную недостаточность, бронхиальная астма, синдром поликистозных яичников, ожирение печени (жировой гепатоз), желчно-каменная болезнь, опухолевые заболевания, некоторые формы рака и др. [139-141].

В глобальном масштабе заболевание человека может характеризоваться как экономическая угроза для государства в целом, так как при этом включаются финансово-затратные мероприятия на диагностику, лечение, реабилитацию, социальное обеспечение и др. [142].

Стоимость лечения СД 2 типа воз­растает прямо пропорционально тучности [143]. Непрямые расходы общества, связанные с СД, ассо­циируются со снижением предполагаемого времени продуктивной работоспо­собности и ростом стоимости льгот по инвалидности. Обе формы расходов почти удвоены у тучных людей по сравнению с нетучной популяцией.

Социальное значение ожирения трудно переоценить: кроме укоро­чения продолжительности жизни оно резко снижает работоспособ­ность, обусловливает развитие раз­нообразных и часто фатальных осложнений -- поражения сердечно-­сосудистой и дыхательной, гепатобилиарной систем, костно-суставного аппарата и т.д. [25, 144, 145].

С точки зрения экономической целесообразности, отношение работодателей к тучным лицам становится отрицательным. Так, страховые компании США вообще не производят страхование лиц, масса тела которых более чем на 30% превышает норму [146, 147], а в Германии на должность полицейского не берут лиц, имеющих ИзбМТ [103, с. 53]. Лица с ожирением дополнительно требуют экономических затрат на лечение [148], нуждаются в дополнительных оздоровительных процедурах и т.д. [149].

Изучение взаимосвязи между ИзбМТ и соматическими заболеваниями ранее не представлялось возможным вследствие отсутствия эпидемической распростарненности ожирения у населения. Человечество в истории своего развития еще никогда не жило в условиях избытка питания. Человечество ещё никогда не добивалось таких успехов в обеспечении приема калорийной высококачественной биологически доступной пищи для широкого слоя своего населения. В настоящее время, по данным многочисленных зарубежных и отечественных исследований, констатация факта наличия прямой взаимосвязи между накоплением ИзбМТ и возникновением различных соматических заболеваний, можно сказать состоялась. Например, только в PubMed по ключевому слову "overweight and disease" на просмотр выдается 20545 научных источников, опубликованных в ведущих реферируемых журналах, по ключевому слову "metabolic syndrome" - 27145, а в базе данных Thomson Scientific по ключевому слову "overweight and disease" на просмотр выдается 32356 научных публикаций, в BMJ-update - 40235. МС - это, возможно, первая концепция, одновременно объединившей в себе сердечно-сосудистый, эндокринологический и нефрологические патологий, по своим патогенетическим развитиям в традиционном понимании не укладывающиеся в один континуум. До сих пор идут научные дискуссии о целесообразности объединяющей концепции МС [150].

В связи с этим в настоящее время создается необходимость изучения деталей развития МС, первичности компонентов МС, роль АГ, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности в развитии МС, патогенеза неблагоприятного воздействия ИзбМТ на функционирование органов и систем орагнизма.

Таким образом, по данным современной литературы видно существование тесной связи между компонентами МС, в особенности связи ИзбМТ и началом разнообразных клинических компонентов как МС, так и других соматических патологий. Рост степени ИзбМТ начинает являться не просто эстетической, а серьезной медицинской и социально-экономической проблемой. Возникновение и развитие науки, изучающей концепцию МС, представляется неслучайной в истории медицины. Развитие данного направления в аспекте патофизиологическом, этиопатогенетическом может привести к обнаружению единого патогенеза и патофизиологии развития хронических неинфекционных заболеваний.

1.2 Метаболический синдром и избыточная масса тела

1.2.1 Научная проблема определения идеальной массы тела

Определение факта наличия ИзбМТ в литературе претерпевало многочисленные изменения, и до сих пор находится на стадии развития, где ведутся споры, какой вид определения ИзбМТ считать достоверной - по общему отложению жира, по локальному (абдоминальному) или по подкожному обнаружению?

История развития медицины свидетельствует о многочисленных попытках определения ИзбМТ, где были предложены многочисленные способы её определения. Приведем лишь значимые факты.

К настоящему времени можно отметить около 30 способов определения ИзбМТ, в том числе с использованием электронно-измерительной аппаратуры. Наличие такого количества разнообразия способов вокруг проблемы установления ИзбМТ свидетельствует об актуальности данного вопроса, а также это указывает на отсутствие окончательно верного представления о способе выявления ИзбМТ. Несмотря на большое разнообразие способов определения ИзбМТ, существует только три принципа, по которому жировые отложения распределяются в организме [103, с. 82; 151]. Поэтому необходимо различать 3 вида ожирения: абдоминальное ожирение, подкожное ожирение и общее ожирение.

Первые способы измерения ИзбМТ были основаны на определении общего ожирения.

Методы выявления общего ожирения многообразны. Например, общее ожирение диагностируется по составленным готовым таблицам в зависимости от показателей роста, пола, возраста и характера телосложения [152]; по формулам H.Bruch, Я.Татонь; по индексам Брейтмана, Борнгардта, по показателю Одера; по номографическому способу определения "идеальной" массы тела предложенной А.А.Покровским [153, 154].

На сегодняшний момент, одним из современных официально признанных способов диагностики общего ожирения является определение индекса Кетле или ИМТ, рекомендованного ВОЗ в 1998 году.

Для определения ИзбМТ при использовании вышеперечисленных методик применяются параметры роста, пола и возраста. При этом не учитываются такие параметры организма, как тип отложения жира, конституциональные особенности, индивидуальные биохимические или физические параметры, тип телосложения и другие индивидуальные параметры. Поэтому методы диагностики общего ожирения обладают слабой чувствительностью, и вследствие этого являются малопригодными для определения индивидуальной ИзбМТ.

Использование ИМТ в определении ИзбМТ удобно применять для расчетов средних значений ИзбМТ популяции, например, расчет усредненного показателя массы тела в работе популяционных, эпидемиологических исследований, где нет необходимости изучать индивидуальное значение массы тела для здоровья человека. Использование ИМТ не пригодно для определения индивидуальной массы тела, так как не учитывает конституциональных особенностей организма.

Вследствие того, что накопление жировых масс у человека в основном начинается с области талии, то определение параметров абдоминального ожирения увеличивает частоту выявления индивидуальногой ИзбМТ [35].

Абдоминальное ожирение, или ожирение по типу "яблоко", когда отложение жировой ткани преимущественно происходит по типу отложения жира в абдоминальной области. Существует несколько способов определения абдоминального ожирения. Один из них определение индекса окружности талия к окружности бедра (ОТ/ОБ). Основным недостатком данного способа определения является: относительность результата, т.е. при одинаковом увеличении ОТ и ОБ у человека, соотношение ОТ/ОБ будет оставаться неизменным, что может свидетельствовать о слабой чувствительности данного способа в обнаружении ИзбМТ.

Более чувствительным способом определения абдоминального ожирения является измерение ОТ согласно IDF (2005г.) [36]. Так, многими исследованиями было показано, что абдоминальное ожирение, определяемое по ОТ, по сравнению с ИМТ, более достовернее может объяснить риск появления АГ и ИБС у больных с МС

[110, 155, 156]. Установлена связь между висцеральной жировой тканью, ИР и нарушениями метаболизма. Висцеральная жировая ткань богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой, имеет высокую плотность ?-адренорецепторов (особенно ?₃-типа), кортикостеройдных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность ?₂-адренорецепторов и рецепторов к инсулину.

На практике часто встречается, что по одному способу обнаруживается ИзбМТ, а при использовании другого способа результат бывает отрицательным, например, по показателю ИМТ (кг/м²) наличие ИзбМТ не обнаруживается, но при измерении ОТ выявляется наличие ИзбМТ. Это может быть свидетельством несовершенства способов диагностики ИзбМТ. Вследствие этого на практике возникают такие вопросы, почему у некоторых лиц с СД 2 типа не имеется ИзбМТ? Возможно, что если использовать более чувствительный способ определения ИзбМТ, то можно будет определить взаимосвязь между ИзбМТ и СД 2типа.

Существующие традиционные таблицы и формулы в определении ИзбМТ исходят от средних антропометрических данных, и, разумеется, не могут учитывать индивидуальные факторы (конституция, характер работы, динамика движения в сутки), воздействующих на показатель "идеального веса". Поэтому клинически важно выявлять ИзбМТ в индивидуальном порядке, для конкретного человека.

В пользу необходимости определения индивидуального параметра ИзбМТ может свидетельствовать тот факт, что клинические компоненты МС, например, СД 2 типа развивается у различных пациентов при различном значении избыточного веса [157, 158]. У каждого пациента СД начинает манифестироваться при определенном индивидуальном значении ИзбМТ. Это указывает на индивидуальный уровень компенсаторных возможностей каждого организма [159].

Weiss R. (2007) утверждает, что при определении ИзбМТ необходимо исходить из индивидуальных параметров. Им было показано, что жир, накапливающийся: в висцеральной области приводит к ИР; в межмышечных пространствах - ослабляет передачу инсулинового сигнала для тканей; в подпеченочной области - многократно усиливает ИР; в крови в виде СЖК - увеличивает провоспалительные процессы [160].

Вследствие этого необходимо разработать строго индивидуализированные методы определения ИзбМТ. У каждого существует собственный свой индивидуальный вес и неверно в качестве эталона брать один параметр, так как у каждого имеется индивидуальная конституция, скорость обмена веществ. Вследствие этого, выявление строго индивидуальной ИзбМТ, установленной только для отдельно взятого конкретного пациента, является с клинической точки зрения актуальной терапевтической задачей.

Таким образом, в настоящее время, вследствие слабой чувствительности диагностических методов выявления ИзбМТ, не может не вызывать сомнения факт участия ИзбМТ в патогенезе развития не только МС, но и многих других терапевтических заболеваний. Исследование патофизиологического воздействия ИзбМТ на организм является новым и перспективным направлением в современной терапии, в связи с чем разработка высокочувствительных методов определения ИзбМТ могут открыть новые возможности в дальнейшем изучении природы МС.

1.2.2 Роль избыточной массы тела в патогенезе развития компонентов метаболического синдрома

МС

это сочетание метаболических, гормональных и клинических нарушений.

По данным литературы патогенетическую основу МС составляют ИР и компенсаторная ГИ [1, 3]. МС представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а так же механизмов регуляции АД и функции эндотелия, в основе развития которых лежит ИР.

После того, как в 1988 году G.Reaven в основу МС поставил первичную ИР в научной среде официально была признано существование МС. Однако, некоторые исследователи не разделяют мнения, что ИР является основополагающей и первичной в развитии МС [161, 162]. Другие исследователи категорический отрицают первичность ГИ и/или ИР в основе развития МС, и научно обосновывают вторичность их проявлений [163-165].

Судить о первичности компонентов МС лишь на выявлении взаимосвязей между ИР, гипертриглицеридемией и ИзбМТ невозможно. При МС выявлены многие нарушения [166, 167], как снижение синтеза гликогена в печени, увеличение образования глюкозы из белков и жиров, развитие гипергликемии и атерогенных изменений в липидном спектре крови.

Сегодня патогенез СД 2 типа при МС представляется гораздо более сложным, чем простое "истоще­ние запасов" инсулина или потенции островков Лангерганса [168].

До настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений в патогенезе МС. Одни авторы считают, что развитие СД при МС происходит вследствие длительного течения эссенциальной АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию ИР [29]. Другие предполагают, что наследственная предрасположенность к ИР [169] и ожирению [170] в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием [171] определяет развитие тканевой ИР, и как следствие этого - компенсаторной ГИ [172].

Cуществует генетическая теория возникновения МС, основанной на изменений активности тирозинкиназы инсулинового рецептора и нарушения глюкозы глюкозными транспортерами Glut-1 и Glut-4 [173]. Однако, генетическая поломка в возникновении ИР считается вторичной [174]. К примеру, снижение веса тела приводит к понижению резистентности тканей к инсулину, без какого-либо воздействия на генетический аппарат пациента [175, 176].

Отрицательное влияние ИзбМТ на генетический аппарат человека показан на примере организма беременной женщины. Так, обнаружена прямая коррелятивная связь между количеством беременных женщин с избыточным весом и рождением детей с врожденными дефектами генетической природы [177, 178]. При ожирении у детей происходит частое нарушение в развитии органов и систем [179].

Кроме того, исследования показывают, что адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют СЖК непосредственно в воротную вену печени. Высокие концентрации СЖК подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к ГИ и относительной ИР [180].

Обсуждается еще одна теория патогенеза ИР при ожирении, согласно которой она обусловлена повышением уровня лептина, являющейся гормоном, синтезируемым адипоцитами висцеральной жировой ткани, и его уровень тесно коррелирует с индексом массы тела. В то же время снижение ИзбМТ приводило к нормализации уровня лептина [180].

Некоторые авторы полагают, что развивающаяся при абдоминальном ожирении ИР ведет к ГИ, которая связана с АГ и с дислипидемией [181]. В свою очередь, дис- и гиперлипидемия, особенно в постпрандиальной фазе, ведут к высокому риску сосудистых нарушений [182].

Поступление регулярного избыточного количества питательных продуктов в организм приводит к постоянному защитному повышению в крови инсулина, снижающего уровень сахара в крови и повышение синтеза ТГ в печени, а хроническая ГИ, в свою очередь, может активизировать синтез глюкокортикойдов (кортизола), уменьшающими чувствительность эндотелия сосудов к инсулину и кортизолу [183].

Пищезависимые колебания гликемии могут провоцировать гликирование аполипопротеинов и транспортных белков. Они повышают клиренс ЛПНП че­рез ловушки и перенос эфиров холестерина на липопротеиды путем изменения их, делая ЛПНП более атерогенными [170]. Усиление образования конечных продуктов гликирования поражает крупные сосуды, вызывая нарушения экстрацеллюлярной матрицы, поражая структуру сосудов (снижая эластичность) и их функцию [184]. В основе развития атеросклероза у больных МС лежит прием избыточного питания на фоне ИзбМТ [185].

Гипергликемия, ГИ и ИР играют большую роль в возникновении и развитии атеросклероза, в генезе ко­торого при СД 2 типа решающая роль принадлежит двум механизмам: оксидативному стрессу и неферментативному гликированию [186]. Включение этих механизмов определяет нарушения в различных сферах: эндотелии, тромбоцитах, системах фибринолиза и коагуляции, сосудистой ар­хитектуре [187]. Высокая концентрация СЖК при ИР (у тучных и СД 2 типа) - путь к повреждению сосудистой реак­тивности, эндотелиальной функции и инсулиноопосредованного метаболизма глюкозы [171].

Избыточный вес, являясь жировой тканью, изначально вмешивается в метаболические процессы организма, обеспечивая собственный обмен веществ [188]. Неслучайно жировая клетка начинает активно функционировать, как микроэндокринологический орган [189, 190].

Постоянное присутствие ИзбМТ в организме может снижать резервные и компенсаторно-приспособительные механизмы.

Ожирение является "благоприятным" состоянием для развития воспалительных заболеваний на фоне метаболических нарушений [191].

В большинстве случаев при ИзбМТ можно обнаружить повышение секреции кортизола, сочетанное с нормальным или лишь незначительно повышенным выведением его метаболитов, а также свободного кортизола с мочой, что может означать о повышенном метаболическом кругообороте кортизола при ожирении [192]. Например, по данным авторов [193] уровень кортизола у лиц с нормальной массой тела составляет почти в два раза меньше, чем у лиц с ожирением.

По данным Purnell J.Q. et al. (2009) применение редуцирующей диеты у большинства чрезмерно тучных лиц вызывает снижение выведения с мочой 17-гидроксикортикостеройдов, снижения и уровня кортизола в крови [194].

Риск развития патологических состояний увеличивается с увеличением массы тела, хотя много лет может пройти прежде, чем разовьются неблагоприятные для здоровья последствия ИзбМТ. Данное обстоятельство наличия временного фактора может отвлекать внимание исследователя для установления взаимосвязи между ИзбМТ и развитием других компонентов МС. Увеличение компонентов МС с возрастом у одного и того же организма может свидетельствовать о постепенном истощении компенсаторно-приспособительных механизмов и биологических резервов организма. При этом если учесть, что с возрастом имеется также тенденция к увеличению МТ, то необходимо дифференцировать, что именно приводит к ослаблению адаптивных функции организма: возраст или ИзбМТ?

Отрицательное влияние ИзбМТ на здоровье человека было известно со времен Гиппократа, которому приписывают афоризм: "...внезапная смерть более характерна для тучных людей, чем для худых...".

Известно, что в настоящее время современный человек с годами имеет тенденцию к накоплению лишнего веса [195]. Является ли данная тенденция физиологичным? Какую роль на развитие компонентов МС играет фактор возраста?

В литературе существуют многочисленные данные, что с возрастом увеличивается количество соматических заболеваний [196, 197]. Из практики известно, что чем старше возраст, тем больше количество заболеваний [198]. В то же время в лаборатории Фролькис В.В. и соавт. (1988) было показано, что энтеросорбция (очистка кишечника и плазмы крови) увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни [199], что может свидетельствовать об участии интоксикационного компонента в механизмах старения [200]. И.И.Мечников говорил о решающей роли аутоинтоксикации в развитии старости. Об увеличении продолжительности жизни при снижении ИзбМТ также свидетельствуют современные исследования [201].

Известно, что с увеличением массы тела объем циркулирующей крови компенсаторно увеличивается для обеспечения кровобращения в избыточной ткани [202]. Это увеличивает нагрузку на те внутренние органы и ткани, которые отвечают за процесс кровообращения и транспортировки [203]. Внутренним органам организма приходится тратить определенное дополнительное количество энергии для поддержания и постоянства и метаболизма в ИзбМТ [204]. Это приводит к перегрузке всех жизнеобеспечивающих систем: транспортной, метаболической, трофической, терморегуляторной, выделительной, дезинтоксикационной и другие [66].

Если масса тела увеличена на 10%, то сердце перекачивает в день приблизительно на 40 л жидкости больше, чем при нормальной массе тела [205]. Каждый лишний килограмм укорачивает жизнь на 4 месяца.

Вследствие увеличения метаболических процессов в единицу времени перегружается ЦНС, проводящей контролирующую функцию всех систем организма [206]. Происходит дисбаланс нервной регуляции, например, активизация симпатической нервной системы [207]. При ИзбМТ, компенсаторная система организма перегружается. Чем больше избыточных жировых клеток в организме, тем больше возбуждение (гипертонус) нервной системы для контроля за метаболическими процессами. На 1-ом этапе патофизиологических процессов вследстве компенсаторных возможностей организма идет повышение активности ферментов, повышение АД. На 2-ом этапе, при снижении ресурсов адаптационно-приспособительных механизмов, происходит клиника декомпенсации состояния организма.

Известно, что при повышении АД увеличивается скорость биохимических реакций. Можно ли предположить, что синдром АГ - это следствие активизации компенсаторных механизмов организма, следствие патологического процесса при МС?

Увеличение объема циркулирующей крови и повышение АД приводят к повышению нагрузки левого желудочка сердца, что, в свою очередь, при хронической нагрузке приводит к гипертрофии соответствующего отдела миокарда сердца [208]. Со временем гипертрофия миокарда левого желудочка начинает иметь самостоятельное прогностическое значение, и являться независимым предиктором смертности по причине сердечно-сосудистых катастроф [209].

АД - один из гибких механизмов, регулирующих течение метаболических процессов и кислородобеспечивающей функции, функционального резерва сердечно-сосудистой системы и адаптации к физической нагрузке [210]. На АД влияет характер обменных процессов, в связи с чем его величина колеблется в пределах суток (в периоды физической, психической активности, сна и отдыха), т.е. этот показатель является адаптивной гомеостатической константой, и находится в прямой зависимости от активности анаболических и катаболических реакций [211]. АД зависит от выраженности обменных процессов в каждый определенный момент времени и является динамическим параметром гомеостаза [14 -126с.].

ИзбМТ может служить пусковым критерием, приводящим к манифестации клинической картины АГ.

Вследствие этого просто механическое снижение хронически повышенного АД с помощью медикаментозных средств при АГ может быть неоправданным?! Антигипертензивная терапия приводит только к временному затишью клиники, но течение патологического процесса продолжается. Фармакологическое лечение АГ должно быть использовано при острых состояниях и для устранения симптоматических факторов развития заболевания [103, с. 98].

Избыточная концентрация ТГ в клетках снижает уровень АДФ в митохондриях, что, в свою очередь, способствует образованию агрессивных кислородных радикалов. Поскольку способность ?-клеток к их обезвреживанию относительно низка, оксидативный стресс, индуцированный внутриклеточным накоплением ТГ может вызвать торможение функции ?-клеток [184].

Накопление ИзбМТ тесно связано и переплетается с таким состоянием, как избыточное питание [212]. Учение о питании до сих пор находится на стадии развития. Например, А.М. Уголев предлагал новую теорию адекватного питания, идущая на смену классической теории сбалансированного питания [213]. Основой научной теории адекватного питания служит изучение трофологических связей и всей совокупности процессов ассимиляции пищи на всех уровнях организации живых систем.

Классическая теория о питании исходила из представлений о существовании лишь одного потока направленного их ЖКТ во внутреннюю среду организма - потока полезных пищевых веществ или нутриентов.

В отличие от этого теория адекватного питания рассматривает кроме нутритивного несколько потоков, к которым относятся поток регуляторных соединений, поток бактериальных метаболитов и токсических соединений.

Ожирение - это избыточное содержа­ние жира в организме [214]. Установлено, что высокий коэффициент талия-бедро у мужчин или женщин является силь­ным предиктором развития СД 2 типа [215] изменения обмена липопротеидов и триглицеридов.

Таким образом, исследования показывают, что ИзбМТ является предиктором начала сердечно-сосудистых и эндокринологических заболеваний.

Качество жира в питании оказывает влияние на чувствительность к ин­сулину [216]. Уменьшение доли сатурированных и повышение несатурированных жирных кислот улучшает чувствительность тканей к инсулину, но не его сек­рецию. Это улучшение не проявляется при высоком потреблении жиров [217]. Постпрандиальная гиперлипидемия усиливает атерогенный липопротеиновый профиль [218].

Heine R.J. с соавт. показали, что ИР у тучных ответственна за эндотелиальную дисфункцию, которая усугубляет ИР [184].

И.В.Давыдовский (1958) [219] отмечал закономерность развития патологических процессов, связанных с непосредственным воздействием факторов внешней среды (погодные условия, стресс, и т.д.): факторы внешней среды имеют значение при начале заболевания, являясь только пусковым моментом начала или криза заболевания на фоне продолжающегося хронического кризиса. Это мнение весьма важно для понимания развития патологии внутренних органов с течением времени у лиц с ИзбМТ. У человека, имеющего ИзбМТ, даже при отсутствии в данное время (компенсаторный период) патологий, будет существовать риск начала какого-либо заболевания [220]. Тогда как вид заболевания будет зависеть от органа-мишени, определяющегося индивидуальными биоритмами [221, 222].

Жизнедеятельность и развитие организма невозможны без расхода энергии. Определенные энергозатраты в течение жизни индивидуума будут характеризовать энергетические возможности человека. Отмечено, что причины энерго-временной организации продолжительности жизни лежат в самой сущности процесса питания клетки и организма, а также в системе замкнутого кругооборота использования пищи и энергии животным и растительным миром [223].

Если каждое потребление пищи, её переработка повышает основной обмен, что повышает интенсивность метаболизма [224], то каждое неэффективное потребление пищи будет понижать потенциальную продолжительность жизни [225].

Жизнь на всех уровнях и этапах организаций связана с расходом веществ и энергии, поэтому в условиях профицита органических веществ, потенциально являющихся энергетическим материалом, и при непрерывном избыточном поступлении их в организм способен ли организм всегда быть способным утилизировать нутриенты?

Риск отравления и заболевания инфекционными заболеваниями, в результате употребления небезопасной пищи, положительно коррелирует с избыточным питанием в тот момент приема пищи, а также с индивидуальными параметрами излишней массы тела [226]. Организм имеет собственную систему по обезараживанию и дезинфекции пищи, и, разумеется, это энергозависимый процесс. Вследствие избыточного приема пищи, являющейся также энергопотребляемым процессом, дезинтоксикационная функция организма начинает страдать от "двойной" нагрузки. В таких условиях происходит "неполный фагоцитоз".

Экспрессия фактора некроза опухоли ? (ФНО-?) более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани [227]. Избыток ФНО-? опухолей может быть ответственным за нарушение продукции Т-лимфоцитов и снижение сопротивляемости организма у тучных [24]. Уровень циркулирующего ФНО-?, рецепторов 1 и 2 ФНО-?, продукция ФНО-? in vitro у тучных существенно выше, чем у обычных людей [228].

Поиск эндотоксинов учеными прошлого столетия велось более полувека [229]. В настоящее время предполагается, что эндотоксином может являться любое вещество метаболизма (глюкоза, липиды, липопротеиды, гликопротеиды, белки и т.д.) при их избытке [230, 231]. Если количество метаболита начинает увеличиваться на каком-либо промежуточном этапе, то его повышенная концентрация начинает создавать "балласт" для данного этапа обмена веществ организма [232].

Нарушение метаболизма при ИзбМТ - это нарушение эндоэкологии организма [233]. Эндоэкологическая интоксикация отличается от отравлений, с которыми привыкла иметь дело токсикология, владеющая такими мощными методами детоксикации, как гемо-, перитонеальный диализ, форсированный диурез, сорбционная детоксикация, замещение крови, перекрестное кровообращение, временное подключение печени и почек, лечебная диарея и др.

Эндоэкологическое отравление при ИзбМТ вызвано одновременным скоплением множества различающихся по химической природе органических веществ в малодоступном для очищения внесосудистом (меж- и внутриклеточном пространстве) секторе организма [234].

Эндоэкология сродни с гомеостазом, но имеет более широкое понятие, включающее не только постоянство внутренней среды организма, но и качество взаимосвязей между ними. Необходимо четко представлять, что гомеостаз и эндоэкология понятия динамические, то есть термин "постоянство" имеет только относительно динамическое значение.

Процесс удаления ядовитых веществ из эндогенного пространства (например, крови или внесосудистого сектора), как известно, слагается из этапов, в какой-то мере противоположных тем, которые имели место при его загрязнении [235]. Образующиеся при патологии в организме токсичные вещества, если не метаболизируются и не удаляются, то, в основном, накапливаются во внесосудистых тканях и адипоцитах, тем самым, усугубляя течение заболевания [236].

ИзбМТ является важным фактором, воздействующим на эндоэкологию живого организма. Избыточное питание и, как следствие его ИзбМТ заставляют совершать дополнительные физиологические усилия органов и систем организма, совершая избыточную нагрузку. ИзбМТ в функциональном отношении "мертвая" ткань, но в физиологическом отношении "живая". В адипоцитах также происходят процессы анаболизма и катаболизма. Для анаболических реакции жировая ткань нуждается в таких субстратах организма как гормоны, ферменты и другие биологически активные вещества. Катаболические процессы пергружают работу дезинтоксикационных органов. Со временем (с возрастом) подобные условия приводят к патофизиологическим последствиям. Накопление в организме продуктов катаболического процесса приводит к общим повреждающим эффектам различных органов и систем. Избыточная масса накладывает нагрузку на генетический аппарат и регенераторные функции организма, так как регенерация должна происходить и в ИзбМТ [237].

При изучении деталей возникновения МС возникают вопросы, что первично, заболевание или его симптомы? Является ли заболевание простой суммой симптомов, лечение которых приведет к исчезновению заболевания?

Компоненты МС такие, как ИзбМТ, дислипидемия, АГ, ИР, ГИ, гиперурикемия, микроальбуминурия - эти гомеостатические нарушения часто выявляются среди многих терапевтических заболеваний [238]. Vancheri F. и соавт. предполагают, что компоненты МС будут расширяться по мере развития научного направления [239].

Увеличение удельного веса жира в организме отрицательно действует на органы репродуктивной функции [240]. В практике сексологии и сексопатологии накопились многочисленные данные о положительной роли, как на здоровье, так и на трудоспособность человека, нерастраченной сексуальной энергии [241, 242]. З.Фрейд называл данный феномен "сублимацией" сексуальной энергии [243]. В настоящее время немногие сомневаются в том, что сексуальная энергия является позитивной энергией, способной дать организму толчок в реализации поставленных целей. Однако, в свое время, теория о сублимации сексуальной энергии претерпевала сильную критику [244].

С данной позиции, можно задаться вопросом, может ли нечто подобное возникать и с алиментарной энергией - нерастраченной алиментарной энергии, которая используется для переработки избыточной пищи. Вследствие этого изучение воздействия ИзбМТ на организм, а также разработка технологии лечения МС, основанной на клинической программе снижения ИзбМТ и модификации пищевого поведения, которая может привести к излечению пациента МС и к увеличению индекса здоровья его, является чрезвычайно актуальной задачей современной терапевтической науки.

1.2.3 Патофизиологическая взаимосвязь между избыточной массой тела, приемом пищи, эндогенной интоксикацией, изменениями уровня электролитов в моче

Каждый живой биологический организм после приема пищи относительно вынужден находиться в состоянии низкой активности [245]. В данном состоянии он малоподвижен, наиболее уязвим, органы чувств относительно менее чувствительны, мышечная реактивность понижена и т.д.

Современный человек и одомашненные животные независимо от наличия ИзбМТ, могут продолжать употребление продуктов питания вследствие избыточной доступности пищи [246]. Подобное отношение к питанию в обстановке ограниченной доступности пищевых продуктов, оправдывается, так как их доступность в этой ситуации бывает настолько рискованной, что всегда представляется необходимость в использовании жировых запасов организма.

Пищевые нагрузки и алиментарная гиперлипидемия стали традиционными элементами повседневной жизни чело­века. В настоящее время, большую часть активного времени современный человек нахо­дится в состоянии первых часов после приема пищи, т.е. в состоянии развившейся гиперлипидемии (в постпрандиальном состоянии), а не в состоянии натощак. Иными словами можно сказать, что "современный человек - есть постпрандиальный субъект" [247].

Известно, что для переработки пищи вначале происходит затрата организмом собственной энергии [248]. На переваривание пищи организм тратит энергию через процессы синтеза пищеварительных ферментов, согревания, транспортных механизмов, перистальтики. У тяжелобольного организма внутренние органы функционируют напряженно, порой с перебоями (обострения симптомов болезни), и на этом фоне дополнительное вынужденное выделение части собственной энергии организма для переработки пищи приводит, либо к срыву баланса и обострению заболевания, либо к задержке процесса переваривания пищи [249-251].

Из-за того, что пища не доходит до такой кондиции, из которой можно было бы извлекать энергию, недопереваренная пища не может всасываться в организм больного человека, следовательно, организм выводит её без последующего извлечения из неё энергии. Даже при нормальном употреблении пищи происходит полное отсутствие возможности извлечения энергии из пищи (вследствие полифекалии, рвоты, поноса, дисбактериоза), и тогда организм переключается на эндогенное питание, что приводит к прогрессивному снижению веса вплоть до кахексии, являющейся предиктором смерти [252].

Если переваренная пища не усваивается, то происходит отрицательный энергетический баланс. При ИзбМТ в организме начинает функционировать патофизиологический механизм по разобщению между приемом пищи и извлечением из неё энергии [253].

Некондиционная пища, а также продукты его разложения, избыток органических веществ вызывают нарушение гомеостаза и эндоинтоксикацию организма [254]. Механизмами нейтрализации возникших эндотоксинов являются иммунологическая, ретикулоэндотелиальная системы [255], дезинтоксикационные органы (печень, почки, кишечник, легкие) и ткани (кожа) [256].

Ретикуло-эндотелиальная и иммунная системы являются непосредственно активными составляющими в пищеварительном акте. Весь процесс пищеварения протекает под надзором этих систем, и сопровождается активизацией иммуннокомпетентных структур, которые играют роль, как контролеров происходящих процессов, так и непосредственных участников в защите организма от чужеродных веществ [256].

Выведение шлаков из клеток тканей и органов осуществляется через кровеносную систему, поэтому кровь играет транспортную роль в выведении токсинов из организма. Попадание в кровь шлаков из тканей сопровождается клиникой интоксикационного синдрома [257].

Однако токсинемия является процессом динамическим, и при эффективной работе дезинтоксикационных органов уровень данной токсинемии не превышает пороговых значений [257].

Лопухин Ю.М. и соавт. [258] показали, что обогащение эритроцитарной мембраны холестерином способно нарушить транспортную функцию эритроцита.

В патогенезе МС главная роль принадлежит нарушениям обмена веществ [2, 41]. При этом выраженные изменения в плазменной концентрации органических веществ, как правило, регистрируются лишь в "манифестирующих" стадиях этих заболеваний. Этот "парадокс", а также некоторые другие несоответствия объяснимы с позиций ранее неизвестной функции эритроцитов, названной (по аналогии с газотранспортной) адсорбционно-транспортной [231, 259, 260]. Эксперименты на животных, а также последующие клинические исследования [261, 262] показали, что перенос органических веществ на эритроцитах более изменчивый и демонстративный процесс, чем сдвиги в соответствующих плазменных показателях.

Важность исследования метаболитов на поверхности эритроцитов в терапевтической науке и практике опре­деляется тем обстоятельством, что, во-первых, нарушение функции эритроцитов отражается на состоянии всех органов и систем; во-вторых, обычная лабораторная диагностика плазмы крови дает картину заболевания только при явной его манифестации.

В терапевтической практике знакома ситуация, когда у пациента с клиникой обострения хронического холецистита показатели билирубина в плазме крови находятся в пределах нормы, либо при ожирении 2-3 степени уровень холестерина в плазме крови остаются нормальными.

Основной удельный вес среди форменных элементов крови составляет пул эритроцитов (не менее 90%). Исследование органических веществ, адсорбированных на эритроцитах, является наиболее точным направлением в изучении механизмов обеспечивающих гомеостаз. По данным литературы [263, 264] мембрана эритроцитов крови играет важную роль в адсорбции/абсорбции и транспортировке различных органических веществ при их избытке, обеспечивая постоянство концентрации их в плазме крови. С этой позиции исследование у больных МС концентрации различных органических веществ метаболизма в составе плазмы и сорбированных на поверхности мембран эритроцитов представляет собой научный интерес.

Вследствие постоянного течения в организме процессов анаболизма и катаболизма присутствие продуктов обмена веществ в крови естественно. В случаях, когда увеличивается скорость обмена веществ (например, в результате избыточного приема пищи), и повышается нагрузка на дезинтоксикационные органы, уровень промежуточных и (или) конечных продуктов метаболизма (шлаков) в крови начинает повышаться [265]. Длительное течение подобных процессов приводит к истощению компенсаторных механизмов организма, призванных поддерживать гомеостаз.

У каждого больного человека, а тем более у тяжелобольного есть симптом отсутствия аппетита вплоть до анорексии. Это - нормальный защитный рефлекс, предупреждающий потерю энергии организмом при употреблении пищи [266]. Необходимо организму дать возможность справиться с внутренними проблемами. Львиную долю затрат энергии основного обмена организма занимает процесс пищеварения [104]. Утрата энергии больным человеком, связанная с приемом избыточной пищи, может привести к неэффективному решению внутренней патологии, отражающейся в дальнейшем на течении заболевания.

Энергия, которая могла бы быть израсходована на пищеварительный процесс избыточного питания, сохранившись, может дать организму полезную возможность использовать её для устранения патологических процессов и оптимизации регенераторных процессов.

Продуктами, повышающими процесс жироотложения и липолиза, являются такие вещества, как чай, кофе, алкоголь, и процесс табакокурения [267]. Способность этих веществ повышать аппетит связана с тем, что они приводят к гиполипидемии в связи с активизацией ферментных систем организма, активизирующих с одной стороны транспорт липидов в жировые ткани, липогенез, с другой стороны повышающих основной обмен и обмен веществ [268].

Поэтому абстинентные состояния, обусловленные с употреблением данных веществ, могут быть связаны со снижением реального чувства аппетита [269]. Возникает патофизиологический "порочный круг", чем больше прием пищи, тем больше желание потреблять эти биохимические "стимуляторы", и чем больше потребление этих "стимуляторов", тем больше возбуждение аппетита [270].

Однако, просто ограничить питание, перестать есть или менять привычки питания не только трудновыполнимая проблема, но вследствие возникновения ЭИ на фоне эндогенного липолиза, небезопасный путь. В связи с этим необходимо разрабатывать научно обосновнанные методы снижения ИзбМТ.

Как и любая другая защитная система организма (температура, аллергическая реакция, АД) ПОЛ, при его неуправляемости (увеличение продуктов ПОЛ), конечно, само может сыграть отрицательную роль в патогенезе заболевания [271].

Накопление недоокисленных (непереваренных) продуктов метаболизма закономерно возникает вследствие снижения функциональной активности биологического окисления, что приводит к эндотоксикозу - увеличению в крови СМП, недоокисленных веществ [272]. ИзбМТ требует от организма дополнительных физико-химических реакций и затрат энергоресурсов - необходим метаболический контроль за возникшими избыточными жировыми клетками [273].

Метаболические продукты обмена веществ обладают токсическими свойствами, и активация ПОЛ с АОЗ явля­ются одним из механизмов удаления их из кровеносного русла [274]. СОД и каталаза в качестве АОЗ поддерживают процессы ПОЛ на безопасном для клеток уровне. Следовательно, повышение уровня ПОЛ есть целесообразная реакция организма при ИзбМТ [275].

Пища, в физическом понимании, - это сублимированная солнечная энергия, собранная и сконцентрированная в материю - в органическое вещество. Потребляя органические вещества, живой организм запасается энергией (солнечной) для собственной жизнедеятельности [245, 275].

Потребленное органическое вещество в чистом виде ещё не является энергетическим источником. Необходимо протекание целого ряда физико-химических превращений, на которые затрачиваются определенное время и энергия, субстраты организма, чтобы "чужеродное" превратить в "свое".

Клиническим показателем того, что непереработанная пища является относительным ядом, есть то, что при прямом, минуя ЖКТ, внедрении даже стерильной пищи в кровь происходит анафилактическая реакция - организм оказывается в клинически терминальном состоянии [276].

Следовательно, только переработанная пища может являться источником энергии, а сама по себе пища для своей переработки до нужной кондиции требует затраты собственной энергии АТФ организма. В организме не существует депо АТФ, организм может накапливать энергию только в виде материальной субстанции, как в виде гликогена (гликогеногенез) и жиров (липогенез), которые в свою очередь требуют для контроля собственного метаболизма со стороны организма [277].

У человека, имеющего хроническую патологию, неадекватный прием пищи будет постоянно требовать для собственного переваривания часть пула энергии организма. Если энергия организма содержится (депонируется) в материальных субстратах (жир, гликоген), то затрата собственной энергии для переваривания неадекватного объема пищи (которая не будет организмом эффективно всасываться), может постепенно приводить к снижению массы тела организма.

При регулярном избыточном потреблении пищи, вследствие истощения компенсаторных возможностей ЖКТ ("реактор" организма) по избыточному синтезу пищеварительных ферментов и гормонов, возникает ситуация, когда ЖКТ будет не способным справляться с окончательной переработкой пищи (незавершенная обработка), продукты которой будут хронически раздражать кишечник, вызывая диспепсические симптомы. Пища не может качественно перевариваться с помощью пищеварительных ферментов, не вследствие абсолютной их недостаточности, а из-за их относительного недостатка [152, с. 106-118].

При хроническом регулярном избыточном питании печень и лимфатическая система не успевают проводить окончательную переработку органических веществ из ЖКТ, вследствие этого грубая недопереработанная органика начинает попадать в циркулирующую кровь [278]. Переработка органических веществ на этой стадии уже не зависит от пищеварительного тракта, увеличивается нагрузка на мононуклеарную фагоцитарную и иммунной систем [279].

Биологический организм отличается уникальной избирательностью при выборе органических веществ при их избытке, и экономным потреблением органических веществ при их недостатке. Например, только при отсутствии регулярного и богатого питания организм начинает пытаться брать максимальную пользу из малокалорийных продуктов. Чем калорийнее продукт, тем легче и меньше собственных затрат организма для извлечения энергии [280]. Эти факты показывают об избирательном и экономном извлечении энергии из продуктов питания организмом. Интересным наблюдением в этой области были опыты E.F.Adolph [281]. Он показал, что если снизить поставку энергии с пищей путем добавления в пищу возрастающих количеств веществ, не дающих энергии, животные приспосабливаются к этому изменению путем повышения потребления пищи в объемном смысле, так что количество энергии потребляемой в данное время остается без изменений. Это явление называется приспособлением алиментарного поведения животных к потребностям организма в энергетическом балансе.

Существуют нюансы в способности организма дифференцированно подходить во всасывании потребленной калории. Организм не всегда способен использовать потребленные калорий [282, 283]. Один и тот же продукт определенного веса (калорий) в зависимости от состояния человека всасывается в организм с различной процентной долей [284, 285]. Следовательно, организм максимально экономно использует собственные ресурсы даже в таком процессе, как всасывание, переработка пищи.

Исходя из этих физиологических механизмов всасывания, будет неграмотным расчет калорий при ожирении, так как даже при снижении объема и калорий пищи, всасываемость их будет возрастать. Поэтому эффективного снижения массы тела при ожирении диетическими приемами достичь не удается [286, 287]. Одни и те же калорий, по-разному всасываются в организм в зависимости от состояния организма.

Даже при ощутимом ограничении питания организм способен извлекать калорий из экзогенного продукта питания максимальную пользу [288]. Следовательно, организм обладает универсальным механизмом выживания, использует все возможности для извлечения калорий из экзогенного продукта при его наличии, и при этом не использует (экономит) эндогенный источник питания (жир).

Диетолог, занимающийся расчетом калоража, не может быть уверенным в абсолютной энергетической ценности для организма [289].

Если исходить из того, что болезнь у человека возникает вследствие неправильного образа жизни, то необходимо бороться с нездоровыми привычками больного. Тактика лечения должна будет направлена на изменение образа жизни, основанного на коррекции поведенческих (бихевиоральных) факторов.

Обмен веществ может нарушаться как при избытке какого-либо субстрата, так и при его недостатке. В последнее время из-за повышения уровня жизни человека в развитых странах метаболизм больше нарушается вследствие избытка питательных субстратов [290]. Вследствие этого неслучайно в литературе их называют болезнями "изобилия", "цивилизации", "сытости", "фараонов".

Избыточное питание создает условия для возникновения эндогенной метаболической интоксикации [291], что неблагоприятно влияет на метаболизм организма. Это затрудняет организму адаптироваться в окружающей психо-социальной или физической среде и эффект стрессовых влияний может многократно возрастать. Эндотоксикоз это химический процесс, следовательно, для устранения его нужно повысить скорость химических процессов, чего можно достичь, например, с помощью физических нагрузок, или с помощью "стимуляторов метаболизма" [292].

Отсутствие баланса между накоплением и сжиганием органических веществ приводит к ИзбМТ. ИзбМТ есть следствие избыточного питания [212]. Если нет возможности сжигать пищу, например, при малоподвижном образе жизни, то нет необходимости потреблять несоответствующее количество пищи. Проведение профилактики потребления избыточной пищи по сравнению с проведением профилактики гиподинамии не только эффективнее, но и более физиологичнее [293].

Экологическая катастрофа начинает зреть внутри каждого современного человека, и, можно сказать, что эпицентр экологического кризиса перемещается из окружающей среды во внутреннюю.

Все эти размышления приводят к вопросу, что есть эндогенная интоксикация, выражением которого являются повышение показателей ПОЛ и СМП, а что есть эндогенная метаболическая интоксикация, в чем разница?

ЭМИ - это патологическое состояние, возникающее, когда дезинтоксикационные органы (почки, печень, легкие) и ткани (кожа и слизистые) "не успевают" выводить из организма токсины, образующиеся во время метаболических процессов во время избыточного приема пищи на фоне ИзбМТ.

ЭМИ в организме всегда протекает на минимально низком физиологическом уровне в результате баланса между образованием веществ и их утилизацией или токсинов и их элиминацией. Следовательно, фундаментальной основой ЭМИ является наличие в эндогенном пространстве организма избыточных органических веществ.

Эндогенная инткосикация - неспеци­фичный синдром, который развивается при ост­рых и хронических заболеваниях. Общепризнанно, что маркерами эндогенной интоксикации являются вещества низкой и средней молекулярной массы, поступающие в кровь при катаболизме тканей [272]. Определение этих веществ широко распространено в научных и клинических исследованиях [294, 295].

В литературе встречается также выражение R-белки, которые также являются продуктами катаболического распада клеточных рецепторов [296, 297]. Следует полагать, что СМП и R-белки суть одно и то же - продукты катаболизма клеток и тканей. Доказано, что R-белки также являются эндогенными токсинами. Они подавляют реакции местного иммунитета и препятствуют процессам регенерации в очаге повреждения [298, 299]. Сходство принципов структурной организации внеклеточных участков рецепторов обуславливает совпадение ряда иммунохимических свойств СМП независимо от ткане- и органоспецифичности, что позволяет выявлять их в сыворотке крови и других биологических жидкостях.

Диагностическое значение показателя СМП важно при токсикозах разного происхождения, ожоговой травме [300], воспалениях поджелудочной железы [301], при которых усилено образование в организме, как СМП пептидно-белковой природы, так и низкомо­лекулярных веществ непептидного происхождения.

Из экспериментальных работ известна высокая биологическая активность СМП, показано, что они: резко меняют тонус сосудов, проницаемость клеточных мембран [302]; оказывают прямое действие на биоэлектрическую активность сердца, вызывая обратимые изменения его функции, начиная с систолы и кончая глубокими нарушениями проводимости и ритма, вплоть до возникновения монофазной кривой; обладают широким спектром токсического действия на ЦНС, системы иммунитета, кроветворения.

Важность измерения уровня CМП в клинической практике опре­деляется тем обстоятельством, что их избыточное накопление в организме, оказывая токсическое действие, замедляет процессы выздоровления, нарушает гемодинамику, барьерные функции организма. Определение СМП в клинике имеет особое значение, так как на пептиды с молекулярной массой менее 5000 Дальтон, являющихся низко- и среднемолекулярными массами, иммунная система организма не сра­батывает из-за отсут­ствия их иммуногенности [255]. Избыточное накопление в организме питательных веществ, причиной которого является ожирение, создает их повышенный катаболизм, вследствие чего повышается риск увеличения токсинов.

Живому организму присущи такие кибернетические правила, как "лимит веса и размеров тела", "соответствие внутренних органов весу тела", "основной баланс - площадь кожных покровов", "соответствие образования и использовании энергии" [257, 302]. Вследствие этого должен существовать баланс между поступлением в организм органических веществ и его использованием (сжиганием) [303].

При нормальном адекватном балансе органических веществ не происходит патологических изменений в органах и тканях, но при нарушении баланса метаболизма эндогенных органических токсинов в сторону их задержки в организме происходят патологические изменения.

Образование простых органических веществ из сложных является непременным условием переваривания пищи, и только молекулярные "кирпичики" могут использоваться организмом по потребности: как для структурных элементов, так и для энергетических потребностей.

По мере изучения этиопатогенеза, особенностей развития основных проявлений МС, становилась понятным, что на фоне нарастания массы тела при соответствующем нарушении баланса ассимиляции и диссимиляции, развиваются нарушения практически во всех органах и системах человека, включая СД 2 типа, АГ, жировую дистрофию печени, ИБС, желчекаменную болезнь, снижение жизненной емкости легких с формированием дыхательной недостаточности, поликистоз яичников, грыжи живота, некоторые формы анемии и др. [304].

На протяжении многих лет ведутся споры о том, имеет ли значение уровень поступ­ления в организм поваренной соли в развитии АГ. Сторонники существования такой связи отмечали, например, факт прямой корреляции по­требления соли в разных странах с частотой распространения в этих странах АГ [305]. Противники гипотезы о связи АГ с потреблением соли приво­дили данные о том, что в ряде стран население употребляет много соли, даже подсоленный чай, но это не ведет к увеличе­нию заболеваемости АГ [33, 306]. Приводились также данные о том, что у рабочих горячих цехов, пьющих под­соленную воду, гипертония возникает не чаще, чем у других лиц [307]. Ключом к решению этого вопроса явилось обнаружение биохимической индивидуальности, которую иногда обозначают в литературе, как солечувствительный тип людей. Оказалось, что системы гормональной регуляции у таких лиц имеют осо­бенности, приводящие именно у них к выраженному гипертони­ческому ответу на избыток в пище натрия. При этом показано, что значение имеет не столько абсолютное количество натрия, поступающее в организм, сколько его уравновешенность эквива­лентом калия [308].

Во многих экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследованиях показана связь между высо­той АД и ежедневным потреблением поваренной соли. Эта связь подтверждается результатами крупного исследования "Интер­соль" и ряда рандомизированных контролируемых исследований [40]. Однако, существование данной связи между потреблением соли и повышением АД не может указывать на приоритет первичности какого-либо из этих двух факторов. Что причина, а что следствие? Возможно ли, что после возникновения АГ появляется желание потреблять поваренную соль (NaCl) больше нормы [14, с. 58]?

Ионы натрия тесно взаимосвязаны со многими физиологическими механизмами, контролирующими АД, например, ограничение поступления в организм человека Na⁺ с пищей способствует повышению активности юкстагломерулярных клеток почек и выделению ренина [14, с. 80]. Образование ренина понижается при повышении концентрации ионов Na⁺ в плазме и повышении объема внеклеточной жидкости.

Известно, что основным переносчиком органических веществ в организме являются ионы натрия [309, 310]. Неслучайно основной составляющей частью (60-95%) многих дезинтоксикационных веществ, как сорбенты, антидоты, являются именно ионы натрия [311-313]. Концентрационный режим электролитов и катаболических веществ (а также анаболических веществ) в крови является строго контролируемым состоянием, так как эти показатели являются основным состоянием гомеостаза организма. Ионы натрия играют важную роль в выводе эндотоксинов из организма [314]. Содержание натрия в эритроцитах имеет сезонный ритм - увеличивается осенью, а летом снижается до минимума [315]. Чем больше параметры эндотоксинов, тем больше организм нуждается в потреблении натрия [229]. Исследования ряда авторов показали, что одним из главных патогенетических звеньев развития АГ является эндогенная интоксикация [39, 70]. Из практики известно, что натрий-обусловленные лечебные процедуры помогают снизить темп АГ [316].

Вследствие противоречивых данных литературы ионов натрия на организм очень важно исследование роли данного электролита в патофизиологии обмена веществ при МС.

Таким образом, причинно-следственные взаимосвязи ИзбМТ и остальных компонентов МС усиленно изучаются. Одни исследования демонстрируют, что развитие ИзбМТ предшествует формированию остальных компонентов МС [30], а другие исследования видят первичность манифестации МС от АГ, нарушения функции почек [70], а другие в основу причины МС ставят первичную патологию в возникновении ИР [166]. При всей сложности патогенеза МС изучение роли эндогенной интоксикации, сорбционно-транспортной функции эритроцитов, электролитов во взаимосвязи между собой, а также с компонентами МС представляется научно-практической задачей.

О первичности компонентов при МС до сих пор продолжаются научные дискуссий. Неоднозначны и разноречивы данные также в выборе тактики ведения больных с МС с учетом новых терапевтических и хирургических методов лечения [317, 318].

1.3 Тактические направления в лечении метаболического синдрома: медикаментозные и немедикаментозные методы

Совершенствование лечебно-диагностических методов не приводит к излечению хронических неинфекционных заболеваний [319, 320].

Изолированная борьба с такими компонентами МС, как борьба с АГ, с гипергликемией, микроальбуминурией, гиперлипидемией, хотя, и улучшает качество жизни больных, однако, не повлияло на снижение риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф, и смертности [95].

Несмотря на современную структуру (ресурсы и кадры) и на уровень поставленных задач растет показатель заболеваемости почти всех видов терапевтических заболеваний [321, 322]. Компоненты МС являются хроническими неинфекционными патологиями, и вопрос о выздоровлении больного с МС, в настоящее время, является весьма трудной задачей, вся медицинская наука переключилась лишь на повышение качества жизни больного.

От обеспеченности населения медицинским персоналом и от материально-технического обеспечения медицинских организаций зависит многое. Однако, развитие современной медицины в развитых странах показало, что экстенсивный путь развития медицинской науки и практики без наличия эффективной методологии (технологии) не дает желаемого результата [323, 324].

В 65-80% случаев летальный исход больных с СД 2 типа связан с развитием сердечно-сосудистых осложнений. По сути дела больные с СД умирают от сердечно-сосудистых заболеваний чаще, чем от осложнений, связанных с самим диабетом [325]. Серьезность этой проблемы усугубляется, с одной стороны, ростом распространенности СД, а, с другой стороны, отсутствием существенного влияния даже интенсивной противодиабетической терапии на риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа [50, 326].

Вследствие этого лечение компонентов МС является, как социально-значимой, так и научно-практической проблемой.

Известно, что длительная инсулинотерапия при СД 2 типа приводит к подавлению собственной функции ?-клеток поджелудочной железы [19]. В то же время есть убедительные доказательства того, что ?-клетки поджелудочной железы в организме человека существуют в динамическом состоянии [327]. Большинство исследователей убедительно показывают снижение массы ?-клеток на 40-60% у больных СД 2 типа, что может способствовать снижению резервных возможностей при секреции инсулина [328]. Установлено, что структурные параметры ?-клеток позволяют им меняться в течение жизни за счет процессов репликации, неогенеза, изменения объема клеток, что, в конечном счете, приводит к смерти клеток в результате апоптоза или некроза.

Исходя из особенностей патогенеза МС, основной целью назначения медикаментов при МС являются устранение ИР, достижение гиполипидемических и антигипертензивных состояний. Для лечения ИР наиболее предпочтительными для использования признаны бигуаниды и тиазолидиндионы, для снижения уровня липидов - статины и фибраты.

В настоящее время гиполипидемическими препаратами выбора в лечении и профилактике больных с МС являются статины. Их широкое применение в клинической практике оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют сравнительно наименьшее число побочных эффектов и хорошо переносятся больными [329]. Они не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами. Результаты ряда исследований показали, что статины способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину [330].

На фоне терапии статинами в 0,1-0,5% случаев наблюдаются миопатии и миалгии. Самым опасным осложнением при лечении статинами является рабдомиолиз или распад мышечной ткани, что сопровождается повышением уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии [331].

Выраженный гиполипидемический эффект не сопровождается существенным снижением летальности от атеросклеротических процессов [184, 332]. Установлены значительные возможности статинов в коррекции липидного состава крови, однако их клиническая эффективность остается пограничной, в значительной мере не связанной с гиполипидемическим действием, и не превышает ту, которая достигается применением препаратов, не оказывающих влияния на обмен липидов. Из трех крупных многоцентровых исследований только в исследовании 4S установлено достоверное снижение летальности, которое через 5 лет применения симвастатина составило 3,3%; при этом более чем у 60% пациентов сохранялась выраженная клиника ИБС [333, 334].

Особенности течения АГ при МС определяют более требовательные показания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов. Например, согласно результатам клинических наблюдений [335, 336] показано, что все тиазидные диуретики в той или иной мере ухудшают углеводный обмен [337].

Основными положениями ограничения использования ?-адрено-блокаторов считается, что они оказывают негативное влияние на гликемический контроль, увеличивают риск нарушения почечной функции, замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии, а также негативно влияют на липидный профиль крови [338, 339].

В настоящее время доминирует научное мнение, что препаратами выбора для лечения АГ, как компонента МС, являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), с доказанными органопротективными и метаболически нейтральным действиями [340]. Преимуществом ИАПФ является их нейтральное воздействие на углеводный и липидный обмены [341].

По данным литературы известно, что течение АГ у контингента больных с МС отличается большой "рефрактерностью" к антигипертензивной терапии и более ранним поражениям органов-мишеней [342]. Назначение только одного антигипертензивного средства у этих пациентов редко позволяет достичь желаемого результата. Одной из наиболее популярных и патогенетически обоснованных комбинаций для лечения больных с МС является комбинация диуретик +ИАПФ, когда последние способны, так или иначе, нивелировать негативные эффекты диуретиков.

На практике у больного с МС часто определяется высокий риск АГ и высокий сердечно-сосудистый риск развития осложнений, поэтому симптоматическую антигипертензивную терапию рекомендуют назначать незамедлительно.

Превалирующее количество лекарственных препаратов, используемых для лечения СД 2-го типа, направлено на усиление секреции инсулина, однако физиологичность их действия до сих пор представляет определенные сомнения и остается предметом дискуссии.

Новый подход в лечении СД 2-го типа в последние 10-15 лет характеризуется в поисках путей усиления периферической инсулиночувствительности тканей и снижении ИР, так как последние моменты являются основным патогенетическим путем возникновения ГИ, гипергликемии, приводящие к манифестации СД.

Основным представителем группы бигуанидов является метформин, который обладает сахароснижающим действием за счет нескольких механизмов: уменьшения повышенной продукции глюкозы печенью посредством ингибирования глюконеогенеза [343]; повышения утилизации глюкозы на периферии путем повышения чувствительности тканей-мишеней к инсулину; слабого анорексигенного эффекта периферического типа [344]. Все вышеперичисленные эффекты оказывают влияние на снижение массы тела за счет уменьшения жировой ткани. Однако, недавние исследователи показали существенный побочные эффекты при применении метформина, вызывавшие лактоацидоз [345].

В настоящее время применение тиазолидиндионов считается одним из перспективных направлений при лечении СД 2 типа и его осложнений [346].

Тиазолидиндионы нацелены на инсулиновую резистентность и бета-клеточную дисфункцию, имеют возможность предотвратить или замедлить прогрессию СД 2-го типа. Кроме того, противовоспалительные и антиатерогенные свойства тиазолиндионов предполагают, что они могут иметь преимущество над другими антидиабетическими средствами в уменьшении тяжести диабетической кардиоваскулярной болезни.

Тиазолидиндионы напрямую улучшают инсулиновую чувствительность в мышцах, жировой ткани и печени через активацию фактора ядерной транскрипции, пероксикам пролифератор - активированного гамма рецептора (PPARy), как усиливая поглощение иинсулин-опосредованной глюкозы, так и подавляя продукцию печеночной глюкозы. Доказано, что это лекарство подавляет in vitro гипергликемия индуцированную инсулиновую резистентность (IGT) [347], понижая содержание триглицеридов в панкреатических островках у крыс, и улучшая пониженный ответ ?-клеток на глюкозу у субъектов с ухудшенной толерантностью к глюкозе. Кроме того, к его последнему эффекту на инсулин и глюкозу, троглитазон понижает триглицериды и свободные жирные кислоты, имеет как антигипертензивные и антиоксидантные свойства, так и антипролиферативное влияние на клетки гладких мышц. Эти свойства имеют значительную пользу в профилактике прогрессии IGT как диабета, так и риска развития кардиоваскулярных заболеваний.

Троглитазон был изъят с продажи в США и почти по всей Европе вследствие серьезной лекарственной гепатотоксичности.

Недавно в США были внедрены пиоглитазон и розиглотазон. Ограниченные данные о клинических испытаниях об этих 2-х лекарствах свидетельствуют о схожем с троглитазоном эффекта на инсулиновую резистентность, триглицериды, инсулин, глюкозу без значительной гепатотоксичности [348].

По данным производителя Пионорм-15 (Пиоглитазона гидрохлорид, 15 мг) является тиазолидиндион антидиабетическим средством, зависящим от присутствия инсулина для механизма действия. Пионорм-15 (Пиоглитазона гидрохлорид) является оральным тиазолидиндион антидиабетическим агентом, который регулирует резистентность инсулина. Пиоглитазона гидрохлорид улучшает гликемический контроль до снижения уровня циркулирующего инсулина и повышает чувствительность к инсулину мышц, сухожилий, ингибирует печеночный неогликогенез. В отличие от сульфонуретиков пиоглитазон не средство, усиливающее секрецию инсулина, пиоглитазон мощный и высоко отборный агонист для пероксисом-активизирующих рецепторов-гамма. Рецепторы-гамма найдены в тканях, важных для действия инсулина, типа жировой, скелетных мышц и печени. Активизация данных рецепторов модулирует транскрипцию множества инсулинзависимых генов, вовлеченных в контроль за метаболизмом глюкозы и липидов.

Концентрация сыворотки общего количества Пиоглитазона (пиоглитазон плюс активные метаболиты) остаются высокими в течение 24 часов после однократного ежедневного дозирования. Постоянная сывороточная концентрация пиоглитазонов достигается в течение 7 дней. На здоровых добровольцах и на пациентах с СД типом 2 исследовано, что в постоянном виде существуют два фармакологически активных метаболитов Пиоглитазона, это метаболиты III (M.-III) и IV (M.-IV), достигающей сывороточной концентрации равной или большей, чем Пиоглитазона гидрохлорид.

По данным из литературы показано, что лечение ИР при МС лекарственными препаратами (тиазодидиндионы, бигуаниды, ИАПФ и др.) приводит к снижению уровня гликемии, но регрессии других клинических компонентов МС достичь не удается [349].

В настоящее время показано, что ведущим патогенетическим звеном в развитии ИР является избыточное накопление жировой ткани в организме [185, 317, 350]. Крайней формой ИзбМТ является ожирение.

Множество заболеваний вызывается различными факторами дисбаланса питания. Однако трудно назвать другую болезнь, в которой характер и режим питания играл бы столь определенную роль как при МС [351]. Лечение и профилактика МС тесно смыкаются с проблемой питания тучных больных [352, 353].

При лечении ожирения некоторые авторы предлагают следующие принципы лечения ожирения: Пожизненное, Реальные цели, Поэтапное, Индивидуальное, Комплексное [354, 355].

Снижение массы тела у тучных людей ведет к сокращению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У тучных пациентов с СД при этом уменьшается частота и тяжесть серьезных осложнении болезни. Даже незначительная потеря веса может представить клинически значимое улучшение в отношении факто­ров риска. Накопленные литературные данные указывают, что потеря избыточного веса может значительно продлить жизнь организма. Поэтому каждая медикаментозная и немедикаментозная виды терапии, направленные на поте­рю веса и на его стабильное поддержание, нуждаются в поддержке [109, 355].

Устранение излишней массы решающим образом сказывается на улучшении состояния нарушений углеводного и липидного обменов. Если есть все основания считать, что ожирение - это основной фактор развития компонентов МС, то соответственно наиболее эффективной стратегией в данный момент явялется проведение борьбы прицельно с избыточным весом.

Обнадеживает, что для значительного улучшения здоровья достаточно даже относительно небольшого уменьшения массы тела. Потеря веса только на 2-4 кг может быть достаточной, чтобы снизить концентрацию глюкозы крови и при более значительном снижении -- иногда даже нормализо­вать её. Потеря веса на 10 кг оказывается достаточной для снижения риска повышенной смертности [356].

У тучных обычно нелегко добиться потери веса только диетическими ограничениями. Более того, даже стабильное поддержание веса является большой проблемой для тучных, особенно для больных диабетом. Частично это связано с тем, что сахароснижающие препараты, такие как сульфаниламиды, могут быть причиной увеличения веса.

Многочисленные неудачи простой диетической стратегии приводили к признанию потенциально важной роли фармакологических факторов, способствующих потере веса на более длительный срок [357].

Лекарственные средства для снижения веса подразделяются на группы препаратов центрального действия, периферического действия и различного действия (гормон роста, андрогены).

Большинство препатратов центрального действия, вследствие многочисленных побочных эффектов сняты с производства. Поэтому преимущественно назначаются препараты периферического действия, не обладающие системными эффектами.

Несмотря на совершенствование фармакологического лечения, неуклонно увеличивается заболеваемость до эпидемических масштабов таких хронических заболеваний, как АГ, СД 2 типа, ИБС, атеросклероз, инфекционно-аллергические заболевания [358].

Нормогликемия - это динамическое равновесие между крайними патологическими состояниями уровня глюкозы в крови. Нормальное состояние глюкозы в крови обеспечивается в постоянно изменяющихся условиях по принципу кибернетической системы "обратной связи" путем динамического уравнивания механизмов снижения и повышения уровня глюкозы. Длительная инсулинотерапия по поводу СД, рано или поздно, приводит к снижению синтеза и без того сниженного количества эндогенного инсулина, что усугубляет ИР, вынуждая к увеличению дозировки экзогенно вводимого инсулина [341, 358].

Изобретаются фармакологические препараты все более избирательного действия. Фармакологическая наука стремится изобрести такое лекарственное средство, которое воздействовало бы на необходимый патологический механизм, и в то же время не имело бы побочных действий. Исходя из современных данных о существовании обратной связи в биологическом организме отмечено, что введение в организм химически активной субстанции приводит к ингибированию продукции аналогичного вещества в организме, что в свою очередь со временем приводит к синдрому абстиненции. Учитывая это, возникает вопрос, если даже "мечта" фармакологической науки сбудется, то, будут ли решены проблемы здоровья человека (?), или могут возникнуть новые проблемы, как борьба с последствиями вмешательства в организм [359, 360]?

В настоящее время в эру фармакологического бума такие основные показатели здравоохранения, как заболеваемость, инвалидность, смертность не только не снижаются, напротив, идет тенденция к росту. К такому результату может привести, либо изменение макроэкологии (экзоэкология, окружающая среда), либо изменение микроэкологии (эндооэкология, образ жизни, привычки человека). Либо окружающая среда стала более агрессивной, либо защитная система организма ослабевает.

Последние достижения фармакологической медицины предлагают все новые лекарственные препараты с более продолжительным воздействием, эффект которого достигается с помощью длительного циркулирования фармакологического препарата в организме. Однако, фармакологическое лечение, как показывает мировой опыт, практически всегда имеет негативные последствия, как побочные эффекты, токсическое воздействие, изменение патофизиологических механизмов болезни. Например, организм больного, принимающего лекарственные препараты, с течением времени требует повышения дозы препарата, либо замены препарата на более мощное средство и т.д. Повышается аллергологический статус больного не только на данный препарат, но и на обычные вещества окружающей среды. В организме накапливаются метаболиты препарата, вызывая эндотоксикоз. А также угнетает собственные возможности борьбы организма с недугом, снижается иммунная система [27, 361].

Например, в новых рекомендациях ВОЗ с целью предотвращения резистентности к лекарственным препаратам обратились к фармкомпаниям с предложением прекратить маркетинг и продажу монопрепаратов для лечения некоторых заболеваний и выпускать только в форме комбинаций [27].

С усовершенствованием качества лекарственных препаратов и прогрессом фармакологического лечения не происходит оздоровления населения. Следовательно, возможно, необходимо, пора, обратить внимание на другие механизмы возникновения и соответственного лечения социально-значимых заболеваний.

Возникает вопрос: ведь организм до болезни имел же здоровое тело? Почему нельзя восстановить былое здоровье? Почему больному человеку для нормального самочувствия необходимо принимать все новые и современные лекарства. Как видим, идет все большая фармакологизация болезней. Даже уже в обычные пищевые продукты добавляют лекарственные вещества [362].

Настоящее лечение терапевтических заболеваний не приводит к излечению, а только к временному улучшению состояния больного. Вследствие этого во всем мире проводятся дальнейшие поиски этиологии и патогенеза возникновения болезней. Многие, как древние, так и современные исследователи универсальной причиной болезни видят в дисбалансе энергетического статуса организма.

С увеличением исследований патофизиологических механизмов возникновения заболеваний все глубже познаются детали и особенности патогенеза. Вместе с тем соответственно увеличиваются методы лечения, однако, излечения от заболеваний как такового не происходит. Применение сахароснижающих препаратов приводит лишь к снижению уровня сахара в крови, отчасти ИР, однако это не приводит к выздоровлению от заболевания или к снижению осложнений и смертности [165, 360].

Фармакологическое традиционное лечение МС, в большинстве случаев, в основе своем является симптоматическим подходом. Отход больных от традиционной лекарственной терапии, потеря ими доверия к официальной медицине диктует здравоохранению совершенствовать взгляды на причины и патогенез заболеваний.

Помогает ли нам заместительная терапия в борьбе с АГ, СД II типа, аллергическими заболеваниями, кислотностью желудка? В улучшении качества жизни, да, но чтобы излечить...?

Известно, что организм является, своего рода "фармакологической фабрикой", т.е. все необходимые ему вещества он сам же и синтезирует, и к этому запрограммирован. И если какое-либо лекарство начинать вводить, то через определенное время организм начинает снижать темпы синтеза собственных веществ аналогичного действия, так как организм, имея обратную связь своих уровней. И мы это наблюдаем в клинике, приходится повышать дозировку лекарственного препарата, а то и перейти на более мощный препарат, а затем и в комбинации, и доходим до того момента, когда уже никакие усилия с фармакологическим "жонглированием" не приводит к успеху. Пример того, как повышается дозы лекарственных препаратов, если в 80-ые годы минимальная подавляющая концентрация антибиотиков была 0,5 мг/кг, то в настоящее время (2004 г.) эта цифра равняется 4-8 мг/кг [363].

Принцип "оказывание постоянной помощи со стороны" может привести организм к биохимической зависимости, с другой стороны, постоянная помощь из вне приводит к депрессии собственных гомологичных механизмов. В конечном счете, организм может оказаться в жесткой зависимости от внешнего стимулятора.

На практике у врача часто случаются такие примеры, когда у тяжелобольных при их обычном рационе питания прогрессивно снижается вес. На основе данных фактов в свое время было сделано заключение о принципиальном вреде снижения избыточной массы тела, и что потеря веса может увеличивать риск преждевремен­ной смерти [252, 364].

Но, как правило, в таких исследованиях ученые принципиально не проводили различии между снижением веса, ставшим результатом направ­ленных усилий человека, и его потерей, выз­ванную болезнью.

Согласно представленным данным различных исследователей, полученным при изучении от 26000 до 55000, страдающих ожирением людей в возрасте старше 35 лет, на самом деле, любая попытка контроля веса способствовало увеличению про­должительности жизни человека [103, с. 95, 365, 366].

Накопленные в настоящее время данные указывают, что целенаправленная потеря веса может значительно продлить жизнь [367, 368].

Под вкладыванием усилий человека для снижения массы тела понимается комплекс мероприятий по здоровому образу жизни, включающее диететику, борьба с гиподинамией, менеджмент массы тела.

Не каждый факт снижения массы тела может быть вредным для организма. Необходимо принципиально различать варианты, когда вес снижается в результате направ­ленных усилий человека, или когда масса тела теряется на фоне патологического состояния (заболевание, прием биохимических стимуляторов). Снижение веса, ставшее результатом направ­ленных усилий человека по изменению образа жизни и установлению правильного питания, приводит к восстановлению энергетического и материально-субстратного баланса. А снижение веса, происходящее на фоне патологических состояний, является свидетельством декомпенсации обменных процессов и усугублению энергетического баланса.

Какое бы лекарство с суперизбирательным действием не было бы произведено, в любом случае введение в организм данного супервещества рано или поздно приведет к ингибированию аналогичного эндогенного вещества. Поэтому развитие медицины в направлении поиска супервещества для лечения заболеваний сомнительно, что это может привести к желанной цели избавиться от болезней [369, 370].

Клинический "перекос" в оценке результативности приводит к тому, что вместе с устранением симптомов нередко "болезнь загоняется вглубь", иногда - с фатальным результатом. Так, например, аналь­гином или преднизолоном можно нормализовать температуру при любой инфекции, больной почувствует себя лучше, однако вместо излечения в этом случае врач добьется исключительно гене­рализации возбудителя.

Литоэкстракция при мочекамееной болезни улучшает состояние больного, однако не лечит, следовательно, не останавливает рост конкрементов [371]. Аортокоронарное шунтирование направ­ленно на обходное восстановление коронарного кровотока, но не на излечение от сущности болезни - атеросклероза, в результате эта дорогостоящая проце­дура практически не дает ожидаемого прироста продолжительности жизни у оперированных больных по сравнению с неоперированными [372, 373]. Преднизолон, безусловно, на время улучшает состояние боль­ных с острым лейкозом, но, применяемый вне сложной схемы цитостатической терапии, в конце концов, как правило, неприводит к обнадеживающему результату [53, 374].

В настоящее время врач-кардиолог обследует и лечит АГ, атеросклероз, но мало обращает внимание на другие факторы, например, как инсулинорезистентность, аллергический статус, масса тела. Врач диабетолог занимается контролированием сахара крови, и при этом упускает необходимость коррекции других гомеостаз поддерживающих структур, например, как артериальное давление, липидный спектр и т.д.

Диетолог занимается только расчетом калоража, тогда как, известно, что переработка и всасывание данных калорий не является абсолютными для организма. Всасывание органических веществ является зависимым от различных состояний организма. Принцип диетолога "есть поменьше" оказывает психологическое давление на человека.

Методология проведения профилактической работы в здравоохранении малоэффективна [375]. На данный момент отсутствуют инструменты (методы) эффективной и комплаентной (приверженной) профилактической работы.

В настоящее время развитие науки о МС рекомендует при лечении МС включать в первостепенные задачи мероприятия, направленные на уменьшение ИзбМТ [376, 377]. Благоприятное влияние уменьшения массы тела на уровень АД было продемонстрировано в ряде крупных многоцентровых исследований - ТОНР-1, TAIM, TOMHS [378-380]. В 90% случаев в литературе для лечения МС и его последствий предлагаются медикаментозные методы лечения, которые, однако, дают небольшой процент эффективности.

Существует несколько способов снижения ИзбМТ по принципу:

Физическая активность. Среди терапевтических мероприятий снижения ИзбМТ важное значение имеют методы лечения, способствующие повышению тонуса ЦНС, активации обмена веществ и увеличению энерге­тических затрат. Важное место среди них занимает лечебная фи­зическая культура, которая наряду с повышением общего тонуса, тренированности и работоспособности приводит к увеличению энер­готрат организма, улучшению функционального состояния всех ор­ганов и систем, вовлеченных в патологический процесс, усилению липолитических процессов и расходованию жировых запасов ор­ганизма [361]. Поощрение физической активности в рамках профилактики на уровне первичной медико-санитарной помощи входит главным образом в профилактические мероприятия [381].

Однако известны факты возникновения сердечно-сосудистых катастроф в процессе или на высоте физических упражнений. Нередко в практике здравоохранения врач прописывает тяжелобольному человеку, чуть ли не пожизненное ограничение физических нагрузок. Это может также свидетельствовать о неблагоприятных последствиях физических нагрузок. Не секрет, что профессиональные спортсмены - олицетворение активной физической нагрузки, имеют также нередко больше проблем со здоровьем и продолжительностью жизни [382].

Конечно, гиподинамия - это причина иммибилизационного стресса, в основе которого лежит снижение периферического кровообращения внутренних органов и систем. Однако, для борьбы с ИзбМТ ставить во главу угла повышение активности физических упражнений, особенно для больного (например, со стенокардией) практически нецелесообразно. В первую очередь необходимо начинать с диеты, ограничения питания и снижения индивидуального избыточного веса [41].

Практика показывает, что сама по себе физическая нагрузка не ведет к значительному снижению веса, поскольку в основном это обеспечивается уменьшением энергетической ценности пищи [383], тем не менее, она способствует поддержанию адекватного кровотока и перфузии дезинтоксикационных органов для выведения эндогенных токсинов при разгрузочной диете. Кроме того, высокая физическая эффективность помогает пациентам легче переносить ограничения в питании, и бороться с последствиями эндотоксикоза (головная боль, слабость, мышечная дрожь, снижение трудоспособности).

Увеличение физической активности должна являться вторым компонентом в программе снижения избыточной массы тела [384].

Лекарственная терапия. Существуют основные направления в фармакотерапии ожирения. Лекарствен­ные средства подавляют аппетит, устраняют чувство го­лода, снижают всасываемость отдельных субстратов из желудочно-кишечные тракта (энтеросорбенты) или увеличивают их сжигание в организме. Первое направление, это препараты, подавляющие аппетит, так называемые анорексигенные препараты. Второй путь, это препараты, повышающие метаболизм и расход энергии в организме, или термогенные агенты. Третий путь, это препараты, оказывающие влияние на процессы пищеварения в ЖКТ или уменьшающих всасывание отдельных компонентов пищи.

В настоящее время практический опыт показал, что первые два направления фармакотерапии ожирения являются антифизиологическими, и поэтому основное направление ученых приковано на третий путь.

Ксеникал (Орлистат) предоставляет возможности и перспективы использования при лечении компонентов МС. Орлистат - ингибитор кишечной липазы, и в настоящее вре­мя используется для снижения массы тела больных с ожирением, он может также быть полезным при коррекции профиля метаболических нарушений [385].

Желудочно-кишечные липазы - ключевые ферменты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглице-ридов, которые затем всасываются через слизистую оболочку кишечника. Бла­годаря структурному сходству ксеникала (тетрагидролипстатин) с триглицеридами, препарат взаимодействует с активным участком фермента, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание носит медленно обратимый характер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в ходе пассажа через желудочно-кишечный тракт остается неизменным. Вслед­ствие этого около 30% триглицеридов пищи не переваривается и не всасыва­ется, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты [386].

В семи исследованиях основным параметром эффективности была динамика массы тела по сравнению с исходными показателями за определенный период. Для достижения клинически значимого улучшения состояния и заболеваний, сопутствующих ожирению, как оказалось, достаточно похудеть хотя бы на 5% от исходной массы тела. Такое уменьшение избыточной массы тела сопровождается снижением концентрации общего холестерина, холесте­рина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов с повышени­ем концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у больных с гиперлипидемией, улучшением чувствительности к инсулину, сни­жением гликемии и концентрации инсулина в плазме у больных СД 2 типа [387].

Лечение гиперлипопротеинемии при СД 2 типа базируется как на хорошем гликемическом контроле, так и на использовании гиполипиде-мических медикаментозных препаратов.

Больным СД 2 типа с ожирением, получающим инсулин или препараты сульфанилмочевины, полезно любое уменьшение массы, так как оно, в частности, будет сопровождаться улучшением чувствительности к инсулину и улучшением показателей углеводного обмена [388].

Ксеникал оказывает благоприятное действие на гликемический контроль и липидный профиль и может использоваться для альтернативного и вспомогательного лечения наряду с антидиабетическими лекарственными препаратами, особенно у больных молодого возраста с МС [385]. Воздействие на организм ксеникал оказывает через несистемные эффекты - тормозит всасывание жиров пищи в желудочнокишечном тракте, всасываясь лишь в пренебрежимо малых количествах (<5 нг/мл) и без кумуляции препарата при многократном приеме.

Назначение терапевтических доз (по 120 мг 3 раза в сутки) ксеникала больным с ожирением не влияло на пролиферацию клеток в биоптатах толстой кишки, несмотря на то, что количество жира и свободных жирных кислот в кале увеличивалось (около 32%). Перорально принятая доза ксеникала почти полностью (97%) выводится с калом, причем 83% элиминируется в виде не­изменного препарата.

Поскольку секреция липаз стимулируется присутствием пищи в желудочно-кишечном тракте, ксеникал следует принимать во время еды. Несколько исследований показали, что фармакологическая активность ксеникала не меняется, если его принимать в пределах до 1 часа после приема пищи, кроме того, после отмены препарата всасывание жиров пищи быстро нормализуется, а нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванные приемом препарата, быстро исчезают.

Ксеникал обладает высокой липофильностью, а его растворимость в воде очень мала, он не влияет на гидролиз и всасывание углеводов, белков и фосфолипидов, даже когда дозы препарата в 100 раз превышают те, которые подавляют активность печеночной липазы. Он не взаимодействует с алкоголем, с препаратами, обычно применяющимися для лечения СД 2 типа, АГ и других сердечно-сосудистых факторов риска у больных с ожирением. При назначении ксеникала в комбинации с правостатином гиполипидемический эффект усиливается.

Не было отмечено лекарственного взаимодействия ксеникала с глибурином, атенололом, каптоприлом, фуросемидом, нифедипином, дигоксином, фенотионом и оральными контрацептивами [389].

В Европейском многоцентровом (15 центров) рандомизированном, пацебо-контролируемом клиническом исследовании, включившем 743 пациента, мужчин и женщин в возрасте старше 18 лет с ИМТ от 28 до 47 кг/м² (средний исходный вес тела 99 кг) в периоде наблюдения в 52 недели, вес тела изменился у принимавших ксеникал в среднем на 10,2%, что почти в 2 раза превысило эффект только гипокалорийной диеты (6,2%). Ксеникал тормозит набор веса вновь при дальнейшем соблюдении диеты после отмены препарата. Средний показатель набора веса тела в течение первого года после отмены лечения, продолжавшегося в течение двух лет, составил 32,7%, тогда как в группе получавшей плацебо - 54,5% [390].

В группе, получавшей лечение ксеникалом, похудание более чем на 5-10% от исходной массы отмечалось у большего числа больных, чем у получавших плацебо, несмотря на известные трудности уменьшения массы тела у больных диабетом. При этом улучшились и показатели гликемии. Так, за 5 недель уровень гликемии натощак снизился на 0,47 ммоль/л, тогда как в группе плацебо он повысился на 0,36 ммоль/л. Через 1 год приема Ксеникала средний уровень гликированного гемоглобина снизился на 0,53%, в группе плацебо только на 0,05% [357].

Ксеникал улучшает гликемический контроль путем снижения секреции инсулина натощак. Через год лечения в группе больных СД 2 типа, получавших ксеникал, отмечалось более выраженное снижение (18,7%) уровня инсулина натощак в сравнении с группой плацебо (8,4%). У больных с уровнем инсулина натощак >90 пмоль/л лечение ксеникалом приве­ло к более выраженному снижению, и у большей части больных отмечалась нормализация уровня инсулина натощак (с >120 пмоль/л до <90 пмоль/л) че­рез год лечения [391].

Результаты рандомизированного контролируемого клинического иссле­дования в 18 центрах США, охватившего 892 пациентов с ожирением (ИМТ 30-43 кг/м²) в течение 2 лет, показали снижение уровня ЛПНП на 9,8%, (пла­цебо - 4,6%) и общего холестерина - на 6,0%, тогда как у находившихся на гипокалорийной диете снижения не было [392].

Многоцентровое (14 центров в Европе) рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование 783 пациентов с ожирением (ИМТ от 28-43 кг/м²) показало влияние ксеникала на диастолическое давление: через 1 год, оно снижалось на 10,6 мм.рт.ст., в то время как у пациентов, получавших толь­ко гипокалорийную диету, лишь на 3,6 мм.рт.ст. [351, 393].

Наряду с этим известны и такие нежелательные эффекты ксеникала, как длительная стеаторея (более 3 лет) на фоне приема Орлистат может приводить к нарушению работы желудочно-кишечного тракта, как дисбактериоз, гиповитаминоз (жирорастворимых), язвы кишечника, опухолевые заболевания [393]. Вследствие этого многие авторы полагают, что симптом стеаторей (жир в кале) должен являться для пациента своебразным "индикатором" излишнего потребления жиров, что помогает самостоятельно корригировать диету.

Таким образом, Ксеникал, как показали проводимые в разных странах ис­следования, является перспективным препаратом для лечения тучности ассоциированного с такими социально-значимыми заболеваниями, как СД 2 типа, АГ. Учи­тывая, что у 80% больных сахарным диабетом 2 типа отмечается ИзбМТ, применение ксеникала в диабетологической практике представля­ется весьма интересным. Вместе с тем, обращает на себя внимание ограничен­ное количество наблюдений использования ксеникала у тучных больных с МС, его сочетанного использования с сахароснижающими и антигипертензивными препаратами, а также возможности постепенной отмены последних симптоматических препаратов параллельно с динамикой снижения ИзбМТ.

Принцип лечения ожирения с помощью лекарственной терапии требует от врача, чтобы он правильно объяснил для пациента механизм действия лекарственного препарата. Лекарственная терапия облегчает не только работу врача, но и пациента, так как им нет необходимости прилагать какие-либо усилия, например, для врача - нет нужды объяснять весь патофизиологический процесс развития заболевания при ИзбМТ, а для больного - нет необходимости менять привычки питания, образа жизни и так далее, - достаточно проглотить пилюлю.

Арсенал лечебных средств для терапии больных ожирением нуждается в медикаментозном дополнении, когда собственные усилия пациента сравнительно минимальны для борьбы с ожирением (сниженная мотивация у пациента). Практика показывает, что возмож­ности диетотерапии в сочетании с физическими упражнениями и медикаментозными средствами при некоторых условиях все же ограничены.

Диетотерапия. В комплексной терапии ожирения основное место занимает правильное питание [351]. Оно планируется индивидуально для каждого пациента, с учетом индекса массы тела, динамики снижения массы тела, выраженности клинического течения сердечно-сосудистых, эндокринологических и других сопутствующих заболеваний. Необходимо определить мотивационные установки к снижению веса, а также проводить мероприятия к их усилению и укреплению. "...Наука о питании не стоит на месте, и находится в развитии..." [ВОЗ, 2003].

Как подчеркнуто выше, в области диетотерапии ожирения используют различные варианты диет с ограничением углеводов, жиров вплоть до частичного и полного голодания.

Краткосрочное голодание в течение 7-10 дней в стационарных условиях предложено в конце 50-х гг. в США и в середине 60-х в Великобритании, когда были получены положительные результаты [394]. Однако с позиций отдаленных результатов данная методика оказалась малоэффективной - по прекращении голодания уже в периоде восстановления вес быстро нарастает.

Некоторые исследователи полагают, что длительное голодание, как лечебный фактор не имеет заметного преимущества над обычной диетотерапией. По данным некоторых исследователей, лечебное голодание в течение 25-43 дней приво­дит к снижению веса от 13 до 18 кг [395, 396]. При голодании, по данным литературы, отмечаются такие осложнения, как ортостатическая гипотония, вы­раженная анемия, подагрический артрит, происходит значительная потеря белков и калия, развиваются гиперурикемия и кетоз. Гиперлипидемия ведет к кетонемии и метаболическому аци­дозу, объем плазмы и внеклеточного пространства уменьшается на 30%, что влечет за собой ортостатические нарушения. Кроме того, Г.Галлер и др., (1979) наблюдали явления гипокалиемии, гиповитаминозов, гиперурикемии, выпадение волос, нарушения сердечного ритма и психозы [397].

Однако, следует обратить внимание, что данные симптомы (гипотония, нарушение стабильности эритроцитов, подагрический артрит, гиперурикемия, кетоз, кетонемия, выпадение волос, нарушение сердечного ритма и психозы) могут являться свидетельствующими признаками эндогенной метаболической интоксикации организма тучного человека. Организм избавляется от этих веществ вот таким способом. Тем более, что некоторые авторы выпадение волос отмечают только в самом начале процесса детоксикации, и связывают это с мобилизацией регенераторных процессов, так как в дальнейшем (на 10-15 дни) рост волос восстанавливается и становятся более жизнеспособными (прочность, блеск и т.д.), снижаются патологические иммунно-аллергические процессы [398-403].

Недостатком методики лечебного голодания является одномоментность и отсутствие изменения пищевого поведения.

Для диетотерапии ожирения зарубежом предложено множество диет, которые имеют ограниченное применение. Принципами по­строения одних служит ограничение углеводов и избыток жиров (диета военно-воздушных сил, голливудская диета), других - ограничение углеводов и избыток белка и алкоголя (дие­та Бэнтинга, диета Аткинса, очковая диета, кремлевская диета), избыток углеводов (диета Мендена). По мнению специалистов, многие из них, несмотря на эффектив­ность, дорогостоящи и трудноосуществимы. Находят применение диеты английского диетолога D.Graddock (1978) [404].

Доктор К.Джонстон и его коллеги выясняли, в чем заключается успех высокобелковых и маложирных диет. Когда до 25-30% калорийности пищи было представлено белками, 58-60% - сложными углеводами с упором на овощи, фрукты, цельные крупы, и остальные 10-17% - жирами, за полгода люди, участвовавшие в экспериментах, теряли от семи до десяти килограммов, а то и больше, причем, без соблюдения низкокалорийной диеты. Напротив, недобор белка и перебор углеводов приводил в среднем к потере всего килограммов пяти веса одновременно с накоплением дефицита белка в организме.

Однако механизм снижения веса тела при высокобелковом питании (диета Аткинса) основана на процессе повышения "основного обмена". Как известно, переработка пищи является энергозатратным процессом, это проявляется "специфическим динамическим действием". Эффект "специфического динамического воздействия" основных элементов питания заключается в том, что сложные углеводы требуют для своего переваривания всего 4-7% от собственной калорийности, а белки - целых 30%, поэтому современные диетологи рекомендуют включать в рацион худеющих 25, а то и 30% белка [405, 406].

К.Джонстон во главе группы ученых Аризонского Университета измерил количество калорий, сжигаемых человеком в состоянии покоя (термогенез) спустя два с половиной часа после употребления той или иной пищи. Оказалось, во-первых, что еда, богатая калориями, вдвое повышает термогенез и служит, таким образом, пусковым механизмом энерготрат организма. То есть употребленная пища в течение определенного времени является причиной энергозатрат организма.

Чем сложнее химическая структура нутриента (а белок самое сложное органическое химическое соединение), тем больше необходимо обеспечения процессов распознавания, обезвреживания, расщепления. Избыточные органические вещества - это метаболическая и гомеостатическая проблема для организма. При попадании в ЖКТ избыточного количества белковых соединений, организм тратит определенное количество собственной энергии для перевода полипептидов (белковые вещества) в мономеры (аминокислоты). Но вследствие их достаточности в организме всасывание их из ЖКТ минимально. Всасывание аминокислот является АТФ-зависимым процессом по сравнению с всасыванием углеводов и жиров [276, с. 135].

По правилам нормальной физиологии при высокобелковом рационе питания для переработки большого количества белка меняется состав пищеварительного сока в сторону насыщения её протеолитическими ферментами. Переваривание белка занимает большее время и энергозатрат для переваривания. Потеря веса достигается в большей степени за счет эндогенного липолиза, необходимого для обеспечения энергией процесса переваривания высокобелкового пищевого комка. Как правило, избыток белка в организм не всасывается, но переваривается, это также увеличивает калообразование.

Следовательно, при высокобелковом питании снижение веса происходит по пути отрицательной экономии энергетического баланса для организма. Использование приема высокобелкового питания для снижения массы тела не может быть постоянным и долгим, так как это со временем приводит к перегрузке дезинтоксикационной функции кишечника. Поэтому этот путь не может эффективно решать проблемы ликвидации патологических процессов в организме.

Методы снижения массы тела на фоне высокобелковой диеты у многих больных не всегда позволяют добиться желаемых результатов. В накоплении избыточного веса ведущую роль играет неправильный образ жизни, который складывался годами и трудно поддается изменениям. Установлено, что более 60% больных ожирением имеют очевидные нарушения пищевого поведения: постоянное использование веществ повышающих аппетит, обильные приемы пищи, повышенную тягу к сладкому, мучному, особенно в состоянии эмоционального напряжения. Другие больные могут отрицать переедание, не замечают его, хотя в их рационе, как правило, преобладают жирные высококалорийные продукты.

Скорость потери веса в результате применения различных ва­риантов диет колеблется в широких пределах и в среднем составляет около 200-400 гр/день в первые 7-10 дней при энергонасыщен­ности 800-1000 ккал/сут [407]. А после 7-10 дней дальнейший процесс снижения веса практически останавливается при том же суточном калораже. Данный факт свидетельствует об увеличении возможности всасывания и более качественного использования организмом потребленных калорий при их дефиците в пище. Это своего рода механизм выживания организма в условиях ограничения питательных веществ.

Употребленные калории не всегда используются организмом. В условиях избытка пищи организм игнорирует избыточные калорий, они не всасываются, но при этом для переработки пищи затрачиваются собственные пищеварительные соки (в среднем 10 л на 1 кг нутриентов). Избыточное потребление пищи приводит, в первую очередь, к перегрузке органов желудочно-кишечного тракта [408]. Иногда это проявляется клинически - поносом, стеатореей или гиперфекалией (в норме суточное количество кала у взрослого человека не более 100-150 гр.).

Таким образом, при недостатке калорий в пище организм старается извлечь из употребленной пищи максимальную пользу, например, путем максимальной обработки пищи и последующего эффективного всасывания. Эти данные ещё раз могут явиться подтверждением того, что сбрасывание избытка веса происходит для каждого организма в количественном отношении дифференцированно и индивидуально, что зависит от особенностей (скорости) обмена веществ. По мнению В.М.Боголюбова и др. (1980), "идентичные дие­тические программы дают заметно различные результаты, будучи использованы различными врачами" [409].

Диетические принципы лечения тучности сфор­мулированы в Институте питания АМН СССР (Покровский и соавт., 1964) и основаны на патогенетических представлениях о нарушении регуляции баланса энергии, т.e. превышении прихода ее над рас­ходом; нарушении межуточного обмена, выражающемся в повыше­нии липогенеза за счет углеводов; затруднении мобилизации жира из жировой ткани и ведущей роли алиментарного фактора в генезе экзогенно-конституционального ожирения [410].

Академик А.А.Покровский с соавт. (1964) предложили специальную диету, содержащую 120-130 гр. белков, 80-90 жиров и 100-120 гр. углеводов с калорий­ностью 1750-1800 ккал. Эти основы диетотерапии получили даль­нейшее развитие в исследованиях Института питания АМН СССР [57, 411]. Довольно часто применяются так называемые "зиг­заги" в питании, контрастно-разгрузочные дни [412].

Как сообщается в Proceedings of the National Academy of Sciences USA (2001), долговременное ограничение калорийности пищи снижает риск сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета и способствует замедлению старения. У индивидуумов, которые находились на гипокалорийной диете в течение шести лет существенно уменьшалась толщина сосудов, улучшался липидный профиль, нормализовался углеводный обмен и показатели риска сердечно-сосудистой патологии.

Американские ученые планируют проведение широкомасштабных исследований низкокалорийного рациона на процессы старения.

Группой канадских исследователей во главе с D.Jenkins введено понятие гликемического индекса, которое отражает скорость адсорбции/абсорбции угле­водов [282]. Этот показатель отражает отношение площади под гликемической кривой после приема 50 гр. углевода в составе определенного продукта к площади под гликемической кривой, полученной после приема 50 гр. глюкозы (в процентах) [284].

Выявлено, что гликемический индекс одних и тех же продуктов при определении, бывает различным у каждого индивидуума, а также в зависимости от состояния здоровья организма. Это свидетельствует о дифференцированной способности всасывания одних и тех же органических веществ в желудочно-кишечном тракте. Что в свою очередь свидетельствует о том, что назначение и определение количества потребления калорий для человека малоэффективно в силу дифференцированного гликемического индекса.

Недостатками традиционных диетических рекомендаций, основывающихся только на принципах "запрета", является соблюдение противоестественных желаний, как запрещение употребление конфет, шоколад, кондитерских изделий, сдобы, мороженого и других сладостей, острых, копченных, пряных, соленых, маринованных и консервированных закусок и блюд, хрен, перец, алкогольных напитков.

Соблюдение постоянной (длительной, порой пожизненное) разгрузочной мясной, жирной и жаренной рекомендованной диеты является сильной психологической нагрузкой, вследствие этого возникают частые нарушения данной "диеты". Возникает чувство неполноценности. Из-за такой амбивалентности часто могут возникать неврозоподобные состояния, нередко психозы [413].

Хотя уменьшение массы тела всегда очень желательно, влияние редуцированной диеты на некоторые лица с общей точки зрения бывает такое отрицательное, что польза от нее становится сомнительной.

При длительной дието­терапии с использованием гипокалорийных диет у части больных может возникать мучительное чувство голода, что затрудняет со­блюдение диетических предписаний. Нередко больные срываются, иногда развиваются раздражительность, депрессия вплоть до психозов.

Не подлежит сомнению, что примитивное энергетическое ограничение при­водит к редукции массы тела в течение первых двух недель, но снижение массы тела это не самоцель, так как именно при полном ограничении пищи происходят процессы эффективного восстановления, исчезновения симптомов заболевания. При длительном ограничении питания возникающие симптомы - это результат эндогенной метаболической интоксикации. Поэтому во время снижения массы тела необходимо бороться с синдромом эндогенной метаболической интоксикацией.

Устойчивого результата достигают только те лица, которые руководствуются сильными мотивами, умеют изменить свои навыки и алиментарные привычки, а также повысить физическую активность [353, с. 136]. Одним из сильных и серьезных мотивов является наличие заболевания. Когда человек на своем собственном опыте удостоверяется, что причиной заболевания является избыточный биологический груз, обусловленной ИзбМТ, то тогда возникает мощное намерение изменить привычки питания [376, с. 44].

Под модификацией пищевого поведения различные авторы вкладывают различное значение [383, с. 154], при котором в тезисном порядке рекомендуют придерживаться определенного пищевого поведения. Но, в любом случае, модификация пищевого поведения и пищевых привычек возможно, если сам пациент поймет, на какие механизмы влияет прием обильной пищи, который является причиной набора избыточного веса, что избыточное питание приводит к нагрузке органов желудочно-кишечного тракта.

Основным приоритетом в лечении ожирения является максимальное снижение ассоциированной заболеваемости, улучшение качества и продолжительности жизни больных [414, 415]. Прежде всего, это касается таких болезней, как АГ, СД 2 типа, синдром обструктивных апноэ во сне, заболевания опорно-двигательного аппарата. Для этого в процессе лечения, в первую очередь, нужно добиться улучшения таких антропометрических показателей, как вес, индекс массы тела, окружность талии. При снижении ИзбМТ цель для больного - выздоровление, для практически здоровых лиц - красота.

Большинство пациентов стремятся к максимальному снижению массы тела за минимально короткий срок. Многие считают, что методика лечения тем лучше, чем больше килограммов она позволяет сбросить. Значительное число пациентов хочет достичь идеальной массы тела. Однако результат лечения может быть хорош только в том случае, если удается снизить риск для здоровья и добиться устойчивых результатов лечения. Интенсивное снижение массы тела может быть продиктовано только медицинскими показаниями.

Полное исключение питания (так называемое голодание) в биохимическом и физиологическом отношении имеют коренное отличие от диетотерапии, так как при последнем случае эффективный эндогенный липолиз происходить не может, а, следовательно, и эффективного очищения эндогенного пространства (клеточные и внеклеточные) от эндогенных шлаков не происходит. Только при полном исключении питания могут происходить качественные изменения обмена веществ.

После "голодания", продолжающегося примерно 60 часов, уровень гормона роста в крови по сравнению с нормой повышается более чем в два раза. В фазе нормального гипогликемического колебания при пероральном тесте на переносимость глюкозы содержание гормона роста повышается до 50 мкг/л сыворотки крови. В это же время повышение содержания инсулина в крови, зависящее от влияния потребления глюкозы, уже исчезает. Повы­шение содержания гормона роста в биологических жидкостях обозначает быструю и количественно эффективную мобилизацию жирных кислот. Выход липидов из жировой ткани, транспортировка жирных кислот в ткани, где происходит их потребление и сгорание, возрастают во много раз [152, с. 52-57].

У лиц с нормальной массой тела 12-15-часовая голодовка сочетается с возрастающим повышением концентрации гормона роста в крови. Физи­ческое усилие возбуждает секрецию этого гормона, особенно, если ему сопут­ствует прием белковой пищи.

Было отмечено, что у тучных лиц снижается реакция на стимулирующее действие биологически активных веществ. Например, у тучных детей реакция на экзогенное введение гормона роста слабо выражена. У тучных взрослых - на стимулирующее секрецию кортизола, инсулина и другие [152, с. 52-57, 276, с. 241].

Отмечено, что увеличение активности какого-либо биологически активного вещества во время "голодания" связано не с абсолютным их увеличением (секрецией) количества, а с тем, что в это время не происходит расхода ферментов и гормонов организма на обеспечение пищеварительной функции. Происходит "экономия" биологически активных веществ - их количество не расходуется (переваривание избыточной органики) на контроль и на процесс пищеварения [416].

Не случайно 95-98% тканей APUD-системы находятся в органах и тканях желудочно-кишечного тракта [417]. APUD-система необходима для обеспечения нормального протекания процессов пищеварения. Здесь к месту вспомнить "специфическое динамическое действие" пищи, которое связано активацией нейро-гуморальных и иммунологических систем при пищеварительном процессе [413, 418].

При полном исключении приема пищи в организме происходят 3 последовательных периодов. Здесь неуместно использовать термин патофизиологические периоды, так как первые 2 периода протекают в биологическом организме, и являются частью физиологического существования. Напротив, совместная жизнь с хронически присутствующей ИзбМТ является не физиологичным для организма, и приводит к запуску патофизиологических процессов. Характеристика 3-х последовательных периодов при полном исключении питания:

В общих чертах обмен веществ в 1-ом периоде голодания характеризуется усиленным расходованием запасов углеводов, в связи с чем дыхательный коэффициент повышается. Содержание гликогена в печени быстро снижается, но полностью он не исчезает, образуясь за счет усиления процессов гликонеогенеза. Со стороны сердечно-сосудистой системы и дыхания особых нарушений не наблюдается. Деятельность пищеварительной системы продолжается на том же уровне за счет остатков пищевых масс в кишечнике, нет существенных изменений в составе крови.

Во втором периоде организм получает энергию в 80% случаев за счет окисления запасов жира, 20% - за счет кетоновых тел. При этом распада мышечных клеток не происходит. Этот период начинается после использования организмом депо углеводов в организме. Со стороны сердечно-сосудистой системы и дыхания наблюдаются нарушения вследствие эндогенной метаболической интоксикации депонированных метаболитов. Деятельность пищеварительной системы угнетается, изменения в составе крови связаны с возрастанием напряжения на сорбционно-транспортную функцию эритроцитов вследствие эндотоксинов. Второй этап опасен для состояния организма в связи с элиминацией эндотоксинов, выводимые из организма через кровеносную систему. Поэтому на этом этапе необходимо проводить необходимые мероприятия по снижению степени эндогенной метаболической интоксикации.

Третий период - терминальный, характеризуется резким усилением распада белков тканей и органов. Этот период начинается после окончания (использования) запасов жира в организме. И организм в качестве источника энергии начинает использовать белковые структуры организма (неприкосновенный запас).

Полное голодание не вызывает необратимых изменений даже до начала третьего периода [413, 415]. Вследствие этого в лечебной практике жизненно важно знать и уметь определить различия между вторым и третьим периодами. Второй период характеризуется наличием запасов органических веществ, тогда как третий - показатель отсутствия и истощения эндогенных запасов нутриентов.

Способ голодания в клинических исследованиях часто используют в качестве фактора, повышающих концентрацию в крови (за счет секреции) каких-либо биологически активных веществ, например, гор­мона роста [179].

Теоретически уменьшить избыточную массу тела нетрудно: если снизить калорийность пищи на 250 ккал в день и одновременно на 250 ккал в сутки увеличить физическую активность, то в итоге за неделю можно "недосчитаться" 3500 ккал, что эквивалентно потере одного фунта лишней массы тела. Но в действительности путь уменьшения избыточной жировой массы тела не прост и неоднозначный [361, с. 71].

В современном цивилизованном мире с его интенсивным темпом и ритмом жизни человеку приходится за отведенное бодрствующее время ставить перед собой, решать и выполнять все более и разнообразные задачи. Повышение интенсивности труда заставляет организм человека выносить экспансивные нагрузки. При повышенных нагрузках компенсаторные функции организма могут истощиться, что повлечет к развитию патологических процессов. Однако, развитие цивилизации должно идти не по пути снижения интенсивности труда, а по повышению резервных возможностей организма. Повышение сил организма трудоемкая и перспективная задача, стоящая перед исследователями. Все же разумнее, не повышать энергию человека какими-либо фармакологическими препаратами, а найти способ сохранения её за счёт экономии затрат на ненужные расходы.

Терапевтические больные составляют основную массу (90%) больных, и в хирургию попадают вследствие запущения терапевтического заболевания. Изучение патогенеза МС позволит связать его с развитием прогрессированием терапевтических заболеваний.

На практике у врача часто случаются такие примеры, когда у тяжелобольных при их обычном рационе питания прогрессивно снижается вес. На основе данных фактов в свое время было сделано заключение о принципиальном вреде снижения избыточной массы тела, и что потеря веса может увеличивать риск преждевремен­ной смерти [252, 364].

Но, как правило, в таких исследованиях данные ученые принципиально не проводили различии между снижением веса, ставшим результатом направ­ленных усилий человека, и его потерей, выз­ванной болезнью.

Согласно представленным данным различных исследователей, полученным при изучении от 26000 до 55000, страдающих ожирением людей в возрасте старше 35 лет, на самом деле, любая попытка контроля веса способствовало увеличению про­должительности жизни человека [103, 365].

Накопленные в настоящее время данные указывают, что целенаправленная потеря веса может значительно продлить жизнь [367, 368].

Показано, что при голодании у животных вполне возможно обратное развитие атеросклеротических изменений, сопровождающееся явно выраженной гиперхолестеринемией.

Ещё в 80-х годах 20 века авторы [258] утверждали, что накопление в организме холестерина не обязательно сопровождается холестеринемией, так как, по мнению авторов, на это состояние влияют гетерогенность фонда холестерина в крови - его содержание в атерогенных ЛПНП и анти-атерогенных ЛПВП, и все процессы образования, превращения и депонирования холестерина и его производных.

Выраженность АС изменений не всегда в каждом отдельном случае связана с уровнем холестерина в крови. Это связано с тем, что быстропреходящая транзиторная гиперхолестеринемия может играть не менее важную роль в патогенезе АС, чем постоянно высокий уровень холестерина в крови [419]. Накопление в организме холестерина может протекать и в отсутствии явно выраженной гиперхолестеринемии [258, 420].

Концентрация холестерина в крови это динамическое состояние, достигающееся вследствие равновесия между двумя процессами: скоростью поступления холестерина из плазмы крови в клетки и скоростью его поступления из клеток в кровь. Соотношение их и будет определять концентрацию вещества в крови, которая не может характеризовать содержание холестерина в тканях. К сожалению, показатель, вещества в крови, который легко доступен в клинической практике, слишком часто используется в качестве критерия, по которому оценивается содержание холестерина в организме (тканях).

Следует обратиться к данным, характеризующим содержание холестерина в организме. Общее количество холестерина у человека составляет в среднем 140-150 гр., из них около 10 гр. (6-7%) находятся в крови [421].

Как правило, ни один из существующих фармакологических препаратов не может, даже при длительном его применении, снизить концентрацию холестерина в плазме более чем на 20-30%, т.е. удалить более 2-2,5 г холестерина, что составляет лишь около 2% всего холестерина в организме. С помощью гемосорбции удается удалить до 5 г [375, 376, 418, 419, 421].

Авторы предлагали применение сорбционных и экстракционных методов для снижения патогенного влияния гиперхолестериноза в комплексе с препаратами, ингибирующих синтез холестерина, и препаратов, стимулирующих желчегенез, а также с диетотерапией.

Вся концепция холестериноза была направлена на поиск средств выведения этого вещества, накопляющегося в избытке, из организма!

На принципе "выведения" основано большинство лечебных назначений.

Сокращение риска сердечно-сосудистых заболеваний - важнейшая зада­ча при лечении ожирения у больных с диабетом. Даже незначительная потеря веса может представить клинически значимое улучшение в отношении факто­ров риска. Поэтому современная терапия, направленная на поте­рю веса и на его стабилизацию, может нуждаться в поддержке [109, 422].

Болезнь - это способ организма сигнализировать об энергетическом истощеении. К болезни приводят поведенческие поступки и поведенческое мировоззрение самого организма.

Приведенные данные убедительно свидетельствуют о необходимости разработки эффективных методов снижения массы тела, что может стать важ­ной мерой профилактики компонентов МС и его осложнений.

Лечение и профилактика социально-значимых заболеваний в настоящее время становится актуальной проблемой, несмотря на непрерывное развитие фармакологической промышленности. Следует заметить, что ни один из предложенных в настоящее время способов лечения ожире­ния не дает стойкого терапевтического эффекта, в связи с чем по­иски эффективных методов борьбы с ИзбМТ продолжаются.

Некотрыми авторами категорически не рекомендуется допускать принцип голодания для лечения ожирения. Это объясняется тем, что при голодании клетки тканей человека не получают глюкозу, являющейся основным источником питания, и переходят на альтернативный источник питания - жиры. В результате распада сосбственных жировых депо происходит накопление свободных жировых кислот, а их избыток приводит к образованию кетоновых тел [205].

Краткосрочные медикаментозные и немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение веса, расчет суточной калорий пищи с подсчетом скорости основного обмена, подход к сбалансированному питанию, снижение содержание жиров в рационе питания, ведение дневников питания, небольшие, но не приносящие удовольствия и изнуряющие для больного человека физические нагрузки мало оправдали себя [423].

Например, обезжиренные и низкокалорийные продукты надоедают, и, рано или поздно, пациент переходит на более вкусную пищу.

Чтобы достигнуть приверженности пациентов лечению необходимо не только лишь постановка реально достижимых целей, но понятные и объяснимые методы достижения этой цели. Каждый этап, каждый шаг должен быть объсним врачом, тогда пациент может доверится методу лечения.

Резкое ограничение калорийности питания на короткий или достаточно длительный срок, кодирование гипнозом, стимулирование путем иглорефлексотерапией активных аккупунктурных точек (центр насыщения и голода) и др. методы не помогают изменить стереотип питания [424], иногда это даже может причинить вред [425]. Например, резкое ограничение калорийности способствует компенсаторному снижению скорости основного обмена, и, следовательно, быстрой прибавке веса после прекращения данного диетического режима [426].

Таким образом, традиционное лечение клинических компонентов МС, как в совокупности, так и изолированно, в настоящее время, является патогенетической и симптоматической терапией [427], приводящей лишь к улучшению клинического состояния, ослаблению симтомов заболеваний.

Эффективная борьба с МС возможна только при условии глубокого понимания основ этиопатогенеза данного состояния и разработки этиопатогенетических подходов к терапии.

2 Материал и методы исследования

2.1 Программа комплексного изучения метаболического синдрома

Разработка методологии диссертационной работы проводилась согласно критериям доказательной медицины [428, 429]. Тема и план диссертационной работы утверждены на заседании Ученого Совета НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК (протокол N11 от 29.11.2005г.). Протокол исследования одобрен локальной биоэтической комиссией НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК (протокол N9 от 06.02.2009г.). Карта (анкета) клинического исследования пациента с информированным согласием разработана и утверждена на Ученом Совете НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК (протокол N1 от 20.01.2004г.) (Приложение А).

В соответствии с целью и задачами диссертационной работы нами разработана программа комплексного изучения МС, которая была реализована в виде трех взаимосвязанных и взаимопереходящих этапов исследования (рисунок 1).

На первом этапе научно-индуктивным путем нами была разработана концепция развития МС, где представлена иерархическая взаимосвязь между этиологией, патогенетическими механизмами и компонентами МС (см. глава 2.2). На данном этапе исследования разработан и клинически апробирован новый высокочувствительный способ оценки ИзбМТ, основанный на определении подкожного ожирения в сравнении с традиционными способами оценки ИзбМТ такими, как ИМТ (выявление общего ожирения) и ОТ (выявление абдоминального ожирения). На данном этапе проводилось сравнительное исследование: 1) чувствительности и специфичности, а также диагностической мощности сравниваемых методов оценки ИзбМТ; 2) изменений параметров ПОЛ и АОЗ в зависимости от анализируемых способов определения ИзбМТ.

На основе проведения первого этапа исследования разработан высокочувствительный и высокоспецифичный способ определения ИзбМТ (Предпатент N15093 от 11.10.2004г.).

На втором этапе проводилось исследование корреляционно-регрессионной взаимосвязи ИзбМТ с биометрическими (возраст, МТ, ОТ, ИМТ, длина тела, ПКЖК в околопупочной и поясничной обл., АД, количество нозологий) и метаболическими показателями (глюкоза, холестерин, мочевина, креатинин) (n=287). На данном этапе также проводилось изучение регрессионной зависимости динамики компонентов МС от длительности течения МС. Далее было проведено двойное контролируемое исследование параметров ЭМИ, ПОЛ с АОЗ, СФЭ, уровня электролитов, КТ, креатинина и мочевины в крови и моче, МПКТ при МС в зависимости от наличия ИзбМТ (n=287).

На основе проведения второго этапа исследования разработаны: ранний маркер диагностики ЭМИ на основе оценки СФЭ (Предпатент на изобретение N15867 от 04.04.2005г.), и ранний маркер диагностики ЭМИ на основе измерения уровня ионов Na⁺ в моче (Инновационный Патент N21293 от 25.03.2009г.).

Рисунок 1 - Программа комплексного изучения метаболического синдрома

Третий этап включал разработку оригинального немедикаментозного метода снижения ИзбМТ "аналиментарная детоксикация" при МС (Патент на изобретение N13868 от 16.07.2007г. и Свидетельство государственной регистрации объекта интеллектуальной собственности Министерства юстиции РК N206 от 21.06.2006) (n=158) в сравнительном аспекте изучения с традиционной медикаментозной терапией МС (n=30) и медикаментозным снижением ИзбМТ с использованием Ксеникал (n=34). При этом выявлена регрессионная закономерность изменений биометрических, биохимических, метаболических, гормональных, инструментальных показателей при сравниваемых методах лечения. Представлена клинико-экономическая эффективность сравниваемых методов лечения.

В разработке комплексной программы были использованы монографии, изданные с моим участием: "Метаболический синдром", 2003г.; "Патогенетические и терапевтические основы применения Ксеникала (Орлистат) при метаболическом синдроме", 2006г.; практическое руководство "Клинический менеджмент при метаболическом синдроме" Алматы, 2007г.; "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний, ранжирование факторов риска. Современные модели профилактической системы здравоохранения", 2008г.

2.2 Концепция развития метаболического синдрома

Проведенное нами данное научное проспективное рандомизированное клиническое исследование, основанное на изучении больных с МС, позволило разработать концепцию развития МС (ИСN03830, свидетельство N794 от 18.11.2009). На первом этапе был разработан и в сравнительном аспекте клинически апробирован высокочувствительный способ оценки ИзбМТ, основанный на определении подкожного ожирения. На втором этапе проводилось исследование корреляционно-регрессионной взаимосвязи ИзбМТ с биометрическими (возраст, МТ, ОТ, ИМТ, длина тела, ПКЖК в околопупочной и поясничной обл., АД, количество нозологий) и метаболическими показателями (глюкоза, холестерин, мочевина, креатинин), с разработкой индикаторов эндогенной метаболической интоксикации.

На третьем этапе была разработана клиническая немедикаментозная программа лечения МС "аналиментарная детоксикация" в сравнительном аспекте с традиционной медикаментозной терапией МС и медикаментозным снижением ИзбМТ. Исследованы лечебные эффекты сравниваемых методов лечения МС на биометрические, биохимические, метаболические, гормональные, инструментальные показатели. Было научно обосновано, что снижение ИзбМТ сопровождается возникновением синдрома ЭМИ, что лежало в основе негативного периода, связанной с элиминацией эндогенных токсинов из адипоцитов. Методика "аналиментарной детоксикации" направлена на контроль уровня ЭМИ.

В результате проведенного нами научного исследования представляется концепция развития метаболическогом синдрома [430-433] (рисунок 2).

КОНЦЕПЦИЯ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Рисунок 2 - Концепция развития Метаболического синдрома

Примечания к рисунку 2 - АГ - артериальная гипертония; АД - артериальное давление; АОЗ - антиоксидантная защита; БО - биологическое окисление; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИзбМТ - избыточная масса тела; ИР - инсулинорезистентность; НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе; НТЖ - нарушенная толерантность к жиру; ОНМК - острая недостаточность мозгового кровообращения; ОП - остеопороз; ОФ - окислительное фосфорилирование; ПЖ - поджелудочная железа; ПОЛ - перекисное окисление липидов; СД - сахарный диабет; СМП - среднемолекулярные пептиды; СФЭ - сорбционная функция эритроцитов; ЦТК - цикл трикарбоновых кислот.

По предлагаемой концепции ИзбМТ ставится в качестве пускового механизма развития метаболических нарушений при МС. Проведенное нами проспективное исследование показало, что наличие ИзбМТ имеет достоверные корреляционно-регрессионные взаимосвязи с повышением общего уровня органических веществ в крови, в частности глюкозы, холестерина, мочевины, креатинина. При ИзбМТ происходит напряжение сорбционно-транспортной функции эритроцитов, что проявляется увеличением удельного веса органических веществ сорбированных на поверхности мембраны эритроцитов, повышением элиминации ионов натрия с мочой, увеличением сывороточных уровней гормонов инсулина и кортизола. Наличие ИзбМТ у здорового или больного организма независимо увеличивает ПОЛ-АОЗ и показатели ЭМИ. Индуктивный исследовательский подход в исследовании указанных взаимосвязей было подтверждено с помощью дедуктивного исследовательского подхода. А именно, при снижении ИзбМТ способом "аналиментарная детоксикация", выявленные взаимосвязи между ИзбМТ и патофизиологическими компонентами МС, подтверждались, так как при снижении ИзбМТ происходила ликвидация ИР, ГИ, гипергликемии, гиперлипидемии, АГ, жировой дистрофии органов и тканей и др.

Накопление ИзбМТ является предиктором повышения показателей ЭМИ, уровня СМП, что, в свою очередь, приводит к активизации ПОЛ-АОЗ. Повышенное количество СМП и нутриентов (глюкозы, холестерина, триглицеридов), сорбированных на поверхности мембраны эритроцитов, активизация процессов ПОЛ-АОЗ, гипернатрийурия у здоровых лиц могут являться ранними диагностическими маркерами "предболезни".

Для обеспечения метаболических процессов при МС включаются защитно-приспособительные механизмы, как на физическом, так и на химическом уровнях [164]. Примером включения физических компенсаторных ресурсов организма могут служить повышение АД, температуры, скорости кровотока в органах, в том числе дезинтоксикационных [210]. Примером "химической помощи" служит активизация ферментных, нейро-гормональных и других химически активных веществ - активизация свободно-радикальных процессов, гиперкортизолемия, гиперфибриногенемия. В результате этого увеличивается образование промежуточных и катаболических продуктов обмена веществ (билирубин, мочевая кислота, креатинин, СМП, мочевина и др.), которые, связываясь с Na⁺, а также адсорбируясь на поверхности эритроцитов, перегружают транспортные механизмы и дезинтоксикационные органы, ткани (микропротеинурия, оксалатурия, уратурия и др.), все эти процессы создают условия для возникновения ЭМИ [185, 297].

В организме, существующего в состоянии хронической ИзбМТ, для поддержания уровня скорости химических процессов активизируются компенсаторно-приспособительные механизмы. Увеличение органических веществ в плазме крови и на поверхности мембраны эритроцитов, а также гипернатрийурия принимаются за показатель ЭМИ.

Подъемы глике­мии и липемии в постпрандиальный период имеют важней­шее значение. Глюкоза, липиды в крови это промежуточный этап попадания углеводов и жиров из ЖКТ в клетки организма. Увеличение уровня глюкозы, жиров в крови выше нормы в постпрандиальный период может явиться своего рода косвенным доказательством того, что инсулинзависимые клетки организма находятся в стадии липидного пресыщения. Нарушение постпрандиальной утилизации глюкозы и жиров клетками приводит к гиперфункции ?-клеток поджелудочной железы, создает напряжение адаптационных буферных систем организма, а именно сорбционной функции эритроцитов.

У больных МС и здоровых лиц с ИзбМТ по сравнению со здоровыми лицами без ИзбМТ обнаружено достоверное (р<0,05) увеличение органических веществ как анаболического (глюкоза, холестерин, триглицериды), так и катаболического (мочевина, креатинин, СМП, билирубин) ряда за счет буферного свойства эритроцитов.

Так как все клетки организма, так или иначе, нуждаются в метаболических процессах, то избыточный вес жировой ткани создает дополнительную нагрузку для органов и тканей организма, обеспечивающих анаболические процессы, гиперфункцию дезинтоксикационных органов. Длительная работа внутренних органов в таком режиме постепенно (с возрастом) приводит к истощению компенсаторных ресурсов организма.

Какие патофизиологические процессы происходят с клеткой при перенаполнении её питательными веществами? - Увеличение объема функционирующей клетки (цитомегалия) происходит в результате либо функциональной гипертрофии клетки, а при МС в результате накопления нутриентов (липидов).

Увеличение клеток - процесс не безразличный для функционирования клеток и тканей в целом. Первым его результатом оказывается сдавление кровеносных сосудов и затруднение кровообращения. Резервы цитомегалированной клетки снижены и по своим динамическим свой­ствам, и являются менее полноценными. Это приводит к нарушению системы энергоснабжения клетки. Увеличение размеров клетки на фоне постоянно высокого уровня поступления питательных веществ происходит на фоне постпрандиальной физиологической ГИ, которая активизирует липогенез. Липогенез приводит к накоплению ИзбМТ.

ИзбМТ, являясь биологическим грузом, заставляет ресурсы организма работать сверхнормативно на дополнительную биологическую ткань для поддержания в ней обмена веществ и жизнедеятельности. При ожирении уровень инсулина повышается соответственно массе тела. С течением времени компенсаторные ресурсы организма истощаются, и его резервная синтетическая функция, регулирующая обмен веществ в избыточной биологической ткани, идет на убыль. Эндогенное пространство организма является единым, поэтому дефицит синтетической и регулирующей функции начинает ощущаться во всем организме.

По данным Lavecki [цит. по 152, с. 106-118] на фоне ожирения происходит истощение островковой системы поджелудочной железы, и по мере того как ?-клетки снижают компенсаторную (дополнительно к ИзбМТ) секрецию инсулина, наступает усиление симптомов диабета. Происходит относительная недостаточность инсулина. После снижения ИзбМТ, реакция адипоцитов на инсулин снова становится нормальной. Это может свидетельствовать о том, что гиперинсулинизм, наблюдающийся при ИзбМТ является не первичным, а вторичным нарушением. Результаты лечения МС показали, что недостаточность эндогенного инсулина при наличии у больного индивидуальной ИзбМТ была относительной, так как её снижение приводило к автоматической нормализации глюкозы крови.

При необходимости продолжать депонирование (избыточный прием нутриентов) дальнейшее увеличение размеров клеток приводит к возникновению проблем доставки кислорода и питания к центру клетки, нарушается энергоснабжение клетки. Вынужденное депонирование жиров приводит к жировому перерождению органов и тканей (жировая дистрофия костно-хрящевой ткани, печени и др.). Избыток нутриентов (жиров и глюкозы) перестает быть полезной для клетки.

ГИ - физиологическая реакция организма на постпрандиальную гипергликемию, гиперлипидемию. Количество инсулина компенсаторно увеличивается (физиологическая, постпрандиальная ГИ), чтобы адекватно производить депонирование поступающих из ЖКТ питательных нутриентов. Клетка "вынуждена" заполняться питательными продуктами. Подобный адаптационно-компенсаторный механизм ограничивается размерами клеток (лимит). Когда клетка уже запасена питательными веществами настолько, что уже не может депонировать, происходит НТГ, НТЛ, гипергликемия, гиперлипидемия и дислипидемия. На этом фоне происходит гиперфункция ?-клетки поджелудочной железы, коркового слоя надпочечников, APUD-клеток, жировой ткани, которые приводят к патологической ГИ. На фоне избыточного приема нутриентов и гиперфункции ?-клеток ГИ утрачивает компенсаторно-приспособительное зна­чение, возникают конформационные изменения рецепторов клетки.

Патологическая ГИ - первый этап патофизиологической реакции организма на гипергликемию и гиперлипидемию, возникающие вследствие лимита дальнейшего депонирования клеткой нутриентами.

ИР - второй этап патофизиологической реакции организма на патологическую ГИ, и является фактором, сдерживающим дальнейшее нарушение гомеостаза клетки. В компенсированном состоянии, когда ферментов и гормонов, участвующих в переносе нутриентов в клетку, достаточно, глюкоза и липиды откладываются в виде жировых депо. Происходит анаболический процесс - гликогеногенез и липогенез. Гликогеногенез всегда предшествует липогенезу, то есть, когда количество образовавшегося гликогена начинает превышать лимит, тогда клетка начинает лишнюю глюкозу переводить в липиды.

ИР - целесообразная реакция клетки, т.к. при этом происходит ограничение дальнейшего депонирования. ИР по обратной связи через гиперфункцию ?-клеток потенцирует ГИ и гипергликемию. ИР является защитным механизмом клетки от небезопасного депонирования. ИР проявляется на основе конформационных изменении рецепторов мембраны клетки и блокирования инсулиновых рецепторов. В условиях ИР явление ГИ подавляет распад жиров, что усугубляет прогрессирование ожирения. Это, в свою очередь, усугубляет ИР. Длительная ГИ (патологическая) на фоне ИзбМТ и избытка липидов в клетках истощает секреторный аппарат ?-клеток поджелудочной железы, что приводит ко вторичному нарушению толерантности к глюкозе и липидам.

Развивается ИР и переполненная клетка не может заниматься далее депонированием. На подобном фоне создается необходимость организму как-то поддерживать обмен возросшего количества метаболитов, это достигается увеличением скорости физико-химических процессов, что, в свою очередь, достигается активизацией в организме окислительно-восстановительных процессов, защищающих клетку от дальнейшего депонирования и разрушения.

Развивается целый каскад защитных реакции, увеличивающих скорость окислительно-восстановительных процессов: увеличение частоты пульса и дыхания, повышение температуры, артериального давления, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, увеличение уровня в крови гормонов, катализирующих реакции, гиперфункция дезинтоксикационных органов и т.д.

Создается сложный порочный круг, представляющий взаимосвязь между патологическими процессами и реакцией организма на них.

На рисунке 3 детально представлен патогенез развития гиперинсулинемии и инсулинорезистентности на фоне невостребованности организмом в эндогенных жировых запасах (ИзбМТ), и показана патогенетическая последовательность их взаимосвязи.

Избыток уровня органических веществ в крови приводит к ЭМИ, что приводит к

увеличению метаболической нагрузки на органы и ткани. Полагается, что гипергликемия, дислипидемия, ГИ, ИР разные звенья одной и той же патогенетической цепочки патологического процесса.

ИР клетки возникает тогда, когда её пространственные резервы заполнены. Свойство клетки проявлять резистентность к инсулину является защитой от чрезмерного депонирования жира. ИР является вторичным звеном в патофизиологии МС и его клинических компонентов.

Примечание - * - Адипоциты, и другие клетки организма, где может происходить депонирование липидов.

Рисунок 3 - Патогенез развития гиперинсулинемии и инсулинорезистентности на фоне ИзбМТ при МС

ИзбМТ является базовым состоянием для проявления постпрандиальной гипергликемии и гиперлипидемии, постепенно приводящих к структурным и функциональным изменениям органов и систем. Постпрандиальная гликемия компенсируется за счет активизации процессов липогенеза и транзиторной компенсаторной ГИ. Однако, вследствие существования пространственного лимита со временем возникают конформационные изменения рецепторов клеток, что является пусковым механизмом инсулинорезистентности клеток.

Таким образом, фактор ИР при МС является защитной реакцией клетки, которая призвана защитить клетку, отдаляя процесс её разрушения от перенасыщения запасами питательных веществ путем ограничения поступления последних в клетку. ИР возникает не сразу, так как ей предшествуют гипергликемия, гиперлипидемия и ГИ, которые являются последовательными этапами одного и того же процесса - процесса нарушения обмена веществ на фоне дисфункции избыточной массы жировой ткани (наличия ИзбМТ).

Накопившиеся жировые запасы создают дополнительную метаболическую нагрузку для функционирования организма, так как для обеспечения жизнедеятельности самих жировых запасов необходимы: трофическая подпитка, выведение продуктов обмена веществ, коррекция терморегуляции, обеспечение биологически активными веществами (гормоны, ферменты, медиаторы) и др. Реализация всех этих механизмов накладывает дополнительную нагрузку на синтетическую, дезинфекционную и другие функции внутренних органов организма.

Депонирующая функция организма не может быть безразмерной. Накопление ИзбМТ требует от организма соответствующих пространств для депонирования. С процессом накопления запасов параллельно происходит трофическое обеспечение ранее накопленных запасов. Чем больше трофических процессов происходит, тем больше образуются продукты обмена веществ. Следовательно, чем больше объем жировых запасов, тем больше протекает физико-химических процессов обмена веществ в единицу времени. Это, в свою очередь, приводит к перегрузке транспортной, буферной, сорбционной, ферментативной, гормональной, иммунологической систем. Чтобы процессы запасания не приводили к перегрузке защитных систем организма существуют различные протекторные барьеры, которые ограничивают процесс дальнейшего набора веса. Вначале это может проявляться различными симптомами - от появления рвотного рефлекса до нарушения всасывания (диарея). Отмечено, что вследствие индивидуальных параметров энергетического статуса каждого человека данные симптомы появляются не при одной и той же массе тела организма.

Избыточный вес истощает и ограничивает резервные возможности органов и тканей организма, в том числе ?-клеток поджелудочной железы. В основе патофизиологии ИР и как её следствие, компенсаторной ГИ, лежит ИзбМТ и образ жизни, связанный с избыточным приемом пищи.

Невостребованная ИзбМТ является независимым механизмом риска развития МС, это основной компонент МС, который приводит к ЭМИ, и обуславливает развитие клинических и неклинических компонентов МС.

Таким образом, развитие многообразных клинических и неклинических компонентов МС базируется на длительной невостребованности организмом ИзбМТ, то есть дисфункции избыточной массы жировой ткани, который включает полный спектр защитных патофизиологических реакции. В связи с этим при лечении МС необходимо, в первую очередь, использовать принцип борьбы с пусковым механизмом развития МС - научно обоснованную терапию по снижению ИзбМТ, основанной на принципах "аналиментарной детоксикации".

2.3 Материал исследования

2.3.1 Характеристика обследованных больных

Диссертационная работа состоит из восьми разделов собственных исследований, в том числе и заключения.

Вид исследования: проспективное, открытое рандомизированное клиническое, сравнительное, двойное контролируемое.

Место и время проведения исследования: Обследование и лечение проводилось на базе РГКП "НИИ кардиологии и внутренних болезней" Министерства здравоохранения РК в период 2001 по 2009 годы.

Всего в исследование включено 287 человек, из них 222 больных с метаболическим синдромом (от 25 до 74 лет, средний возраст составил 46,5 Ђ 0,9 года); из них 122 мужчин (54,9%) и 100 женщин (45,1%).

Контрольную группу составили 65 практически здоровых человек. Характеристика сравниваемых групп исследований представлена на рисунке 4.

Рисунок 4 - Характеристика сравнительных групп исследований

Таблица 1 - Рекомендации International Diabetes Federation (2005, 2006, 2007) для диагностики МС

Клиническая характеристика объекта исследования. Распределение 222 больных МС с его компонентами представлено в таблице 2.

Таблица 2 - Клиническая характеристика больных с МС

По данным таблицы 2 видно, что нарушение углеводного обмена присутствовало у всех обследуемых пациентов, из них СД 2 типа страдали 60,1%, НТГ - 39,9%. Обнаруживалась АГ у 100% больных причем, 1 стадии - 20,3%, 2 стадии - 45,5%, 3 стадии - 34,2%; факторы риска 3-4. Диагноз АГ устанавливался согласно классификации ВОЗ и Международного общества по АГ (1999). Частота дислипидемии составила 44,1%. Сопутствующими заболеваниями были анемия (13,9%), хронический пиелонефрит в стадии латентного воспаления (12,6%), гепатозы (11,7%), остеопороз (9,5%), ИБС, постинфарктный кардиосклероз (6,8%), язвенная болезнь желудка (6,3%), мочекаменная болезнь (5,9%).

В таблице 3 представлена структурная характеристика клинико-лабораторных компонентов МС у обследуемых пациентов.

Таблица 3 - Структурная характеристика клинико-лабораторных компонентов МС у исследуемых пациентов (n=222)

По данным таблицы 3 видно, что количество больных с 3-х компонентным МС среди 222 пациентов составило 13,1%, 4-х-компонентным - 52,2%, 5-ти-компонентным - 20,7%, 6-ти-компонентным - 14,0%. Согласно данным Шалхаровой Ж.С. (2006) [8] с увеличеним компонентов МС показатели углеводного обмена характеризуются более тяжелыми нарушениями.

Наличие у больных с МС дополнительных сопутствующих заболеваний может свидетельствовать об общем нарушении у них обмена веществ - метаболизма [435, 436].

В зависимости от наличия ИзбМТ контрольная группа практически здоровых лиц (n=65) была разделена на две подгруппы.

1-ая контрольная группа: 35 человек с ИзбМТ (от 25 до 72 лет, средний возраст составил 44,3Ђ2,0 года, 19 мужчин и 16 женщин), определяемой по измерению ПКЖК, когда толщина её была более 0,7 см в околопупочной и поясничной областях.

2-ая контрольная группа: 30 человек без ИзбМТ (от 25 до 69 лет, средний возраст составил 44,6Ђ2,6 года, 16 мужчин и 14 женщин), определяемой по измерению толщины ПКЖК с не более чем 0,7 см в околопупочной и поясничной областях.

Исследуемая основная группа, состоящая из 222 пациентов с МС, была разделена методом рандомизации на 3 подгруппы для проведения сравнительного анализа трех методов лечения МС:

1-ая основная группа, где проводилась традиционная медикаментозная терапия МС, включала 30 пациентов с МС (в возрасте 26-70 года, в среднем 47,5Ђ1,9 года, 16 мужчин и 14 женщин);

2-ая основная группа, где проводилась медикаментозная терапия МС, основанной на снижении ИзбМТ, путем использования препарата Ксеникал (Xenical (Orlistat), Хоффман Ля Рош), включала 34 пациентов с МС (в возрасте 25-64 года, в среднем 49,4Ђ1,8 года, 15 мужчин и 19 женщин);

3-я основная группа, где проводился клинический менеджмент МС - немедикаментозная терапия МС, основанной на снижении ИзбМТ, путем использования разработанной собственной оригинальной методики - аналиментарная детоксикация (АНАДЕТ) [432, 433, 437], включала 158 пациентов с МС (в возрасте 23-81 год, в среднем 46,2Ђ1,1 года, 91 мужчин и 67 женщин).

Понятие "клинический менеджмент" используется в международной научной литературе. Под понятием "клинический менеджмент" подразумевается технология управления за клиническим состоянием пациента, целью которого является изменение убеждений и модификация пищевого поведения пациента, достигающееся на основе когнитивной подачи современных информационных материалов.

Методика имеет близкую аналогию с такими методиками лечения, как разгрузочно-диетическая терапия (РДТ), лечебное голодание, starvation diet, nestitherapy [103, 399-404, 438-440].

Критерий включения и исключения в основную группу исследования. В таблице 4 указаны критерий включения и исключения в основную группу исследования.

Таблица 4 - Критерий включения и исключения в основной группе исследования

Главными задачами традиционной медикаментозной терапии были: достижение хорошего метаболического контроля, оптимального уровня АД, и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений. Для контроля углеводного обмена назначался сахароснижающий препарат из группы тиазолидиндионов, повышающий чувствительность тканей к инсулину и улучшающий углеводный обмен, Пионорм (Пиоглитазона гидрохлорид, "Микро Лабс Лимитед" (Индия)) по 30 мг один раз в сутки. Клиническая эффективность препаратов этой группы в контроле гипергликемии подтверждаются некоторыми клиническими исследованиями [441, 442].

По данным литературы известно, что течение АГ у контингента больных с МС отличается большой "рефрактерностью" к антигипертензивной терапии и более ранним поражениям органов-мишеней [342, 423]. Назначение только одного антигипертензивного средства у пациентов с МС редко позволяет достичь желаемого результата. Вследствие этого нами использовалась комбинированная антигипертензивная терапия, включающей использование ИАПФ - диротон (лизиноприл, Gedeon Richter Ltd) по 10 мг два раза в день, и дилтиазем (блокатор кальциевых каналов из группы бензодиазепинов, Lannacher, Austria) до 90 мг ежедневно [443].

Для коррекции дислипидемии использовался аторвастатин (Липримар по 40 мг/сут). Назначение статинов происходило традиционным способом, начиная с небольших доз (10-20 мг/сут), постепенно титруя дозу до достижения целевых уровней параметров липидного обмена. При этом контролировались уровни печеночных ферментов и диспепсические расстройства. Основанием для прекращения лечения являлось превышение уровня верхней границы нормы в 3 раза хотя бы одного из печеночных ферментов.

В процессе лечения у 2 пациентов возникли проблемы с печенью, при этом уровень АЛТ повысился до 150 МЕ/л, АСТ - до 110 МЕ/л. В последующем эти пациенты были по их просьбе переведены в 3-ью основную подгруппу, где проводилась аналиментарная детоксикация.

Также по показаниям проводилась симптоматическая терапия, включавшая дезинтоксикационную терапию (реополиглюкин, полярная смесь), микроциркуляторную терапию (трентал, дипиридамол, курантил), дезагрегантную терапию (аспирин), витамины группы В (В₁, В₆, В₁₂), седативную терапию, метаболическую терапию.

Проведение медикаментозных методов лечения МС не исключали параллельного присоединения таких немедикаментозных мероприятий, как отказ от вредных привычек - употребления курения и алкоголя, изменение стереотипов питания, повышение физической активности.

Комбинированная медикаментозная терапия для больных с МС назначалась тем пациентам, которые уже ранее проходили стадию традиционной медикаментозной терапии и монотерапии, когда уже проводимая терапия не улучшала клинического состояния больных.

Предложенный алгоритм медикаментозного метода лечения МС является традиционной разработкой, включающей комплексную патогенетическую, симптоматическую терапии [342, 423].

В настоящее время наблюдается тенденция в понимании, что, влияя только на один из компонентов МС, можно добиться заметного улучшения за счет компенсации изменений в других звеньях его патогенеза. Например, гипогликемическая терапия наряду с компенсацией углеводного обмена приводит к снижению АД и улучшению показателей липидного обмена. Гиполипидемическая терапия может способствовать повышению чувствительности тканей к инсулину и улучшению показателей углеводного обмена. Грамотно подобранная антигипертензивная терапия нередко улучшает показатели углеводного и липидного обменов.

Во 2-ой основной группе проводилось медикаментозное снижение ИзбМТ. В качестве снижения ИзбМТ использовался медикаментозный препарат Ксеникал. Действующим веществом Ксеникал является Орлистат - специфический ингибитор гастродуоденальной липазы. Ксеникал всем больным в первые 3 дня назначался по одной капсуле 1 раз в день с целью уточнения переносимости. С 4-го дня при отсутствии признаков непереносимости пациенты начинали получать ксеникал по 1 капсуле 3 раза в день во время или непосредственно после приема пищи. Длительность курса лечения составляла 6 месяцев.

Во 3-ьей основной группе проводилось немедикаментозное снижение ИзбМТ. Немедикаментозная терапия снижения ИзбМТ, основанной на применении методики "аналиментарной детоксикации", проводилась у 158 больных с МС, среди которых у 95 был обнаружен СД 2 типа, НТГ - у 63, у 158 - АГ 2-3 стадии. Среди 158 больных МС были обнаружены: остеопороз у 15 больных, анемия - у 22, МКБ - у 9, результат глубокого нарушения метаболизма стенки желудка - язвенная болезнь желудка - у 11. Длительность анамнеза заболевания от 5 до 27 лет с ежегодным периодическим неоднократным стационарным лечением. Все больные ранее получали традиционную фармакотерапию, и принимали соответствующие симптоматические и синдромологические лекарственные препараты.

Из 95 больных с СД 2 типа 28 пациентов (29,5%) до начала терапии находились на инсулинотерапии в дозе инсулина от 4 до 68 ЕД/сут, 67 больных получали негормональные сахароснижающие препараты - метформин, диабетон-МR, тиазолидиндионы.

Длительность лечения по способу "аналиментарной детоксикации" составляла от 10 дней до 50 дней в зависимости от течения, тяжести, стадии заболевания. Цель немедикаментозного метода заключалась в снижении веса на 6-26 кг. Снижение МТ происходило в основном за счет абдоминального компонента жировых запасов. Метод "аналиментарной детоксикации" применялся как в стадии обострения заболевания, так и в стадии ремиссии. Вследствие того, что данный метод основан на шлаковыводящем принципе лечения, то во время метода "аналиментарной детоксикации" наблюдается обострение клинических симптомов хронического заболевания (-ий), связанное с эндогенным липолизом, перегрузкой кровеносной транспортной системы вследствие ЭМИ и напряжением гомеостаз-поддерживающих механизмов.

2.4 Методы исследования

2.4.1 Общеклинические лабораторные и инструментально-функциональные исследования

Традиционные лабораторные тесты включали общеклинические исследования крови и мочи, показатели липидного и углеводного обмена, функциональные проб печени и почек. УЗИ органов брюшной полости на аппарате "Combison-530" (Австрия) и "Aloka-5000" (Япония).

2.4.2 Оценка избыточной массы тела

Оценка избыточной массы тела проводилась в сравнении тремя методами определения: определение общего ожирения; абдоминального ожирения; подкожного ожирения.

Определение общего ожирения проводилось с помощью определения индекса Кетле или ИМТ. Если ИМТ (индекс Кетле) был равен или выше 25 кг/м², то диагностировалась ИзбМТ; если ИМТ был равен или больше 30 кг/м² то диагностировалось ожирение (согласно рекомендациям Всемирной Организации здравоохранения, 1995 2000; Европейского общества кардиологов, Европейского общества по атеросклерозу и Европейского общества по гипертензии, 1994) [444, 445].

Определение абдоминального ожирения проводилось измерением ОТ согласно International Diabetes Federation (IDF) (2005г.). По данным IDF абдоминальным ожирением считается, если ОТ превышает более 94 см для мужчин европейской национальности, 90 см - для азиатской национальности; 80 см для женщин европейской и азиатской национальностей.

Оценка подкожного ожирения проводилась с помощью разработанного метода в рамках представляемой научной работы [446]. Диагноз подкожного ожирения ставится на основании определения калипером толщины кожи с ПКЖК. При превышении измеренной толщины более 0,7 см, хотя бы в одной из пяти исследуемых частях тела (средняя внутренняя часть предплечья, средняя внутренняя часть плеча, мезогастральная околопупочная область в месте пересечения со среднеключичной линией, поясничная область в месте пересечения с задней подмышечной линией, средняя задняя внутренняя часть бедра), устанавливается ИзбМТ. В норме тургор кожи должен обладать эластичной консистенцией, не иметь целлюлитоподобных втяжений или выпячиваний, отсутствие симптома "кожи лимонной корочки", также кожа должна легко собираться в складку. Исследуемые части тела избраны на основе существующих знаний физиологии распределения жировой ткани в организме человека, а также опытно-эмпирическим путем. Избранные области для исследования ИзбМТ индивидуальны и универсальны для любой конституции, пола, возраста.

2.4.3 Количественное и качественное определение структуры тела

Количество жиров (в % и кг), воды, тощей ткани (мышцы, кости, паренхиматозные и серозно-слизистые ткани внутренних органов) исследовали с помощью аппарата Biodynamics Model BIA-310e (USA), который позволяет оценивать процентное соотношение количества жировой, тощей ткани и воды к общей массе тела. С помощью этого же аппарата определяли физическую активность путем вычис­ления необходимой естественной и основной энерготраты в калориях. Измере­ния проводились утром натощак после 10-часового отдыха при минимальной физической активности. Перед измерением опорожняется мочевой пузырь. Электроды с помощью специальных "липучек" прикрепляли к поверхности те­ла в следующем порядке: один электрод - по середине линии тыльной поверхности лучезапястного сустава, второй электрод - по середине линии тыльной поверхности голеностопного сустава. После проверки правильности контакта электродов с поверхностью тела в аппарат вводили параметры обследуемого больного (рост, пол, возраст, вес) и через несколько секунд фиксировали выданные аппаратом цифры, информирующие о количест­ве жира, тощей ткани (костей и мышц) в данном организме в килограммах и в процен­тах, о содержании воды в литрах и в процентах, информацию об естественном и основном обмене в килокалориях.

2.4.4 Биометрическая оценка эндогенной метаболической интоксикации и свободнорадикального окисления

Уровень ЭМИ оценивался по содержанию среднемолекулярных пептидов (СМП) в сыворотке крови. СМП определяли по методу Н.И.Габриэлян и соавт. (1984) [447]. Концентрация СМП в периферической крови определялась путём осаждения 10% раствором трихлоруксусной кислоты грубодисперсных белков с последующей детекцией элюминируемой фракции в следующих спектрофотометрических длинах волн: 238, 254, 260, 280, 282 и 286 нм [448]. При анализе данных для удобства анализа, 6 фракции СМП разделены на две: фракции, содержащие ароматические аминокислоты (ААК), выявляемые при спектрометрии в интервале длины волн от 280 по 286 нм; и фракции, не содержащих ААК - при длине волн от 238 по 254 нм.

Оценку процессов свободнорадикального окисления осуществляли путем опре­деления в сыворотке крови содержания вторичного продукта ПОЛ - малоно­вого диальдегида (МДА) [449]. О состоянии АОЗ судили по активности двух антиоксидативных ферментов: супероксиддисмутазы (СОД), катализирующей переход супероксида в перекись водорода; и каталазы, участвующей в превращении образовавшегося пероксида водорода в воду [450].

КТ являются продуктом окисления свободных жирных кислот, поэтому повышение уровня КТ в крови считалось также показателем ЭМИ.

Концентрацию МДА оценивали по образованию окрашенного комплекса в результате реакции с тиобарбитуровой кислотой по методу Jagi в модификации Ichichava [451]. Активность каталазы определяли по степени уменьшения физической плотности раствора перекиси водорода при длине волны 240 нм на спектрофотометре СФ-46. Осмотическую резистентность эритроцитов (ОРЭ) определяли по методу Дейси, заключающийся в определении процента гемолиза эритроцитов в 0,5% растворе хлорида натрия. СОД определяли по методу, описанного С. Чевари (1985).

Количество КТ в капиллярной крови определялось с помощью аппарата "Optium" - ?-keton Electrode (Medi Sense (UK)) (норма в пределах 0,034-0,43 ммоль/л).

Способность выведения шлаков из организма у исследуемых определяли по количественному составу в моче Na⁺, K⁺, Ca²⁺, КТ, креатинина (норма в пределах 4,42-17,6 ммоль/сут) и мочевины (норма в пределах 330,0-580,0 ммоль/сут).

Исследование электролитов в плазме крови и моче проводилось на автоматическом анализаторе "Medica-Easy Lyte Plus Na/K/Cl/Ca analyzer" (USA). В качестве изучаемых электролитов определены натрий (норма до 210,0 ммоль/л в моче), калий (норма в пределах 26,0-60,2 ммоль/л в моче) и кальций (норма 0,2-3,3 ммоль/л в моче).

Определялось также следствие ЭМИ организма по количеству выводимых из крови в мочу таких органических веществ, как КТ (кетонурия), креатинин и мочевина. Количество КТ в моче оценивалась с использованием диагностических тест-полосок "PentoKeto-phan" (Pliva-Lachema a.s., CR). Следы - до 1,5 ммоль/л, малая кетонурия - 1,5-3,0 ммоль/л, умеренная - 3,0-7,5 ммоль/л, большая - 7,5-15,0 ммоль/л.

При определении ПОЛ, АОЗ, КТ, СМП, Na⁺, K⁺, Ca²⁺, креатинина и мочевины в биологических жидкостях во внимание принималось то, что данные вещества физиологически увеличиваются в организме после лихорадки, обострения хронических заболеваний, усиленных физических нагрузок, переохлаждении и приема обильной жирной пищи. Поэтому эти состояния были исключены в течение 24 часов до взятия анализа крови и мочи.

2.4.5 Исследование сорбционной функции эритроцитов

Вследствие того, что сорбирование органических веществ на поверхности мемраны эритроцитов происходит за счет, как адсорбционных механизмов, так и абсорбционных, то целесообразно использовать универсальную терминологию, как "сорбционный механизм" [231, 259].

Исследование сорбционной функции эритроцитов (СФЭ) в указанных исследуемых группах проводилось дифференцированно по различным продуктам обмена веществ: белок, глюкоза, холестерин для удобства анализа были сгруппированы как анаболические продукты обмена веществ; креатинин, мочевина, билирубин - как катаболические продукты обмена веществ; по ферментам в крови - аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспарагинтрансаминаза (АСТ). Концентрацию белка, глюкозы, холестерина, мочевины, креатинина, АЛТ и АСТ в плазме устанавливали с помощью стандартных биохимических методов исследований.

СФЭ определяли с помощью получения эритроцитарных "смывов", получаемых по методике Р.А. Гареева с соавт. [452, 453].

Уровень СМП изучался как в плазме крови, так и на поверхности мембран эритроцитов (СФЭ).

Исследование СФЭ проводилось дифференцированно по различным продуктам обмена веществ: по анаболическим веществам - белок, глюкоза, холестерин; по катаболическим веществам - креатинин, мочевина, билирубин. Концентрацию белка, глюкозы, холестерина, мочевины, креатинина в плазме устанавливали с помощью общепринятых методов исследований [454].

Для чистоты изучения адсорбционно-транспортной (сорбционной) функции эритроцитов забор крови на исследование проводилось натощак утром после 24 часового воздержания от пищи для устранения специфического динамического влияния постпрандиальной реакции. Вследствие того, что сорбирование органических веществ на поверхности мемраны эритроцитов происходит за счет, как адсорбционных механизмов, так и абсорбционных, то целесообразно использовать универсальную терминологию, как "сорбционный механизм".

Описание методики получения "смывов" с поверхности мембраны эритроцитов. У больных в первый день поступления в клинику производится забор венозной крови из локтевой вены в объеме 1,5-3,0 мл.. Кровь подвергается центрифугированию в течение 10 минут при скорости оборота 1500 в минуту для разделения её на плазму и форменные элементы (эритроцитарную массу). Затем в эритроцитарную массу добавляют гипертонический 3% раствор NaCl в соотношении 1:3 (раствор NaCl втрое больше чем объем эритроцитов). Полученную эритроцитарную суспензию осторожно перемешивают и инкубируют при 37®С в течении 5 минут. После этого эритроцитарную суспензию центрифугируют при 1500 об/мин в течение 5 минут. После центрифугирования полученную надосадочную жидкость - смыв (элюат) отделяют от эритроцитарной массы. Смыв являлся дальнейшим объектом исследования, в составе которого определяли содержание органических веществ (белка, глюкозы, холестерина, мочевины, креатинина, билирубина). В результате этой процедуры в эритроцитарный смыв переходят вещества, сорбированные на мембране красных клеток крови. Полученные результаты умножаются на коэффициент "три" с учетом первоначального разбавления раствором NaCl эритроцитарной массы (показатели концентрации веществ в смывах приводятся к единице объема).

Более подробно данная методика описана в нашей совместно приготовленной методической рекомендации [453].

Целесообразность проведения анализа смывов с эритроцитов состоит в преимуществе данной технологии перед изучением плазмы крови вследствие физиологической сорбционной функции эритроцитов как специфических клеток (безъядерные), сорбирующих и транспортирующих на своей поверхности всевозможные органические вещества крови [259, 264].

Методика получения смывов с эритроцитов предусматривает целостность структуры мембраны, что подтверждается отсутствием гемолиза при обработке эритроцитов 3% гипертоническим раствором. Исследования ультраструктуры мембраны показали, что воздействие на эритроцитарную клетку гипертоническим раствором до 6-8% является обратимым процессом [455].

2.4.6 Изучение гормонального уровня

Уровень базального иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови определялся натощак радиоиммунным методом исследования с использованием стандартных наборов реактивов фирмы "Immunotech" (Чешская республика) при соблюдении внутреннего и внешнего контроля качества. Результаты оценивались в мкМЕ/мл. Концентрация ИРИ в плазме крови утром натощак более 12,5 мкМЕ/мл свидетельствовала о наличии гиперинсулинемии [15, 456].

Инсулинорезистентность оценивалась по косвенным показателям. Косвенными показателями инсулинорезистентности считались [72, 457]:

Уровень кортизола в сыворотке крови определялся утром натощак методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов-реагентов "Кортизол-Ифа-Бест" (Россия) при соблюдении внутреннего и внешнего контроля качества на фотоэлектрическом аппарате фирмы Sunrise Tecan-5082 (Austria, Gmbh) при длине волны 450нм Результаты оценивались в нмоль/л. Средняя нормальная концентрация кортизола составила 378 нмоль/л (150-660 нмоль/л).

Тестестерон в сыворотке крови был определен с помощью твердофазового радиоиммунного анализа (Biermann DPC, Germany) с чувствительностью не ниже 4 ng/dl. Нормальный диапазон определен между 290 и 1290 ng/dl.

2.4.7 Степень минеральной плотности костной ткани

Степень МПКТ (насыщение кости ионами кальция) определялась аппаратным методом количественной ультразвуковой сонометрии (денситометрия) "Lunar Achilles Express" (США). Результаты исследований анализируются с помощью специальной компьютерной программы, получая расчетную величину прочности, выражаемую в процентах от нормативных данных (норма - 100,0Ђ15,0 ЕД).

2.4.8 Расчет клинико-экономической эффективности сравниваемых методов лечения

Клинико-экономический анализ проводился по современным технологиям изучения медико-экономических показателей в здравоохранении [142]. Для расчета клинико-экономической эффективности лечения в группах медикаментозного и немедикаментозного способов лечения МС использовался учет по трем группам затрат:

Прямые медицинские затраты были сформированы из расходов на:

Стоимость услуг были взяты из официальных источников таких, как База данных Агентства Статистики Республики Казахстан, Антимонопольного Комитета при Министерстве Финансов РК, а также по данным РГКП "НИИ кардиологии и внутренних болезней" [458].

Учет стоимости предстоящих медицинских затрат производился по критерию "затраты-эффективность".

Для расчета предстоящих медицинских затрат (future cost) по критерию "затраты-эффективность" был взят отрезок времени - 6 месяцев, срок в течение которого толерантность к начальной дозе лекарственного препарата значимо не меняется [142], и были подобраны следующие статьи расходов: последующее медикаментозное лечение (затраты на медикаменты), одно стационарное лечение для подбора дозы лекарственного препарата (при плановой госпитализации два раза в год).

При изучении стоимости препаратов во время медикаментозного лечения МС учитывалась количественная и качественная сторона изучаемого вопроса, т.е. какие и сколько препаратов данный пациент принимает по поводу своего заболевания. При изучении данного вопроса учитывались такие моменты, как тяжесть, течение, наличие осложнений заболеваний, а также материальное состояние больного. Так как последнее имеет немаловажное значение вследствие богатого выбора фармакологических препаратов на рынке в настоящее время. То есть против от одного и того же заболевания существуют лекарственные препараты, стоимость которых варьирует в широких пределах. При лечении СД 2 типа препаратом Пионорм в течение месяца на одного пациента затрачивается 8000,0Ђ500,0 тенге (учет только стоимости препарата), а при лечении СД 2 типа и АГ, ассоциированных ИзбМТ, препаратом Ксеникал - 70714,0 тенге за 6 месяцев или 11786,0 тенге на один месяц лечения (по курсу в американских долларах - 535,0$, если считать 1$=132,0 тенге (2006г.).

Прямые немедицинские затраты состояли из затрат на перемещение пациентов несанитарным автотранспортом (проезд).

Косвенные затраты связаны:

В настоящее время существуют только косвенные подходы к оценке неосязаемых (нематериальных) затрат [459, 460]. Как один из вариантов для учета нематериальных (неизмеримых) затрат нами было рассмотрено использование критериев оценки качества жизни. Оценка нематериальных затрат на современном этапе развития клинико-экономического анализа может проводиться только косвенно - через оценку предпочтений пациентов с дальнейшим представлением в денежном выражении. В связи с недостаточным развитием методологии учета неосязаемых затрат, их не рекомендуется включать в клинико-экономический анализ [142, 460]. Вследствие этого для сравнительного анализа нами была использована не количественная оценка, а качественная. В качестве оценки качества жизни были представлены такие факторы, как:

Учет клинической эффективности от двух видов лечения проводился по наличию симптомов того или иного заболевания после лечения. Степень наличия симптомов заболевания обозначали как "+" или "-".

Количество возникновения рецидивов заболевания учитывали в течение года и обозначали арифметическими цифрами.

Учитывались: стоимость этапа стационарного лечения для одного терапевтического больного в течение 14-15 дневного пребывания на койке (средняя длительность лечения по данным ТОО "Мединфо") [458]; стоимость лекарственных препаратов; стоимость одного дня временной утраты трудоспособности вследствие заболевания; стоимость питания во время лечения больного в стацинарных или амбулаторных условиях; характер психологической зависимости больных МС от сферы медицинских услуг; характер физической зависимости больных МС от погодно-климатических факторов.

Характер трудоспособности после стационарного лечения учитывался как "восстановлена", "трудоспособность снижена" и "менять профессию вследствие заболевания".

2.5 Статистическая обработка полученных результатов

Проводилась с помощью статистических программ SPSS 10.0 for Windows а также Microsoft Excel-2007 в модификации С.Н.Лапач и соавт. [461]. Все данные были проверены на нормальность распределения. В группах, где "распределение" материала характеризовалось по закону Гаусса (Gaussian) как "нормальное", полученные результаты были обработаны методами вариационной статистики с использованием двух-выборочного t-критерия Стьюдента или F-критерий Фишера (гипотеза о равенстве дисперсий). В группах, где "распределение" материала характеризовалось как "ненормальное", использовался непараметрический двух-выборочный критерий Уилкоксона (W-критерий). Количественные признаки, имеющие нормальное распределение, обозначались как среднее со стандартной ошибкой (MЂm), не имеющие нормального распределения - как медиана (25;75 перцентили). При сравнении статистических гипотез использовали критический уровень значимости Р<0,05.

Для выяснения взаимосвязи между показателями использован множественный корреляционный анализ (r) со статистической достоверностью (р), а также многомерный линейный (при параметрической статистике) или логистический (нелинейный) мультиномиальный (при непараметрических данных) регрессионный анализ с моделью вычисления отношения шансов (ОШ) с доверительным интервалом (ДИ) при 95% достоверности.

Проведение линейного регрессионного анализа основывалось на формуле: y= a+b₁x₁+b₂x₂+b_nx_n, где n - количество независимых переменных, обозначенных как x₁ и x_т , a - некоторая константа, y - зависимая переменная. Оценка дисперсии случайной ошибки (s) рассчитывалась по формуле:

(1)

Для отражения объективного состояния сравниваемых методов диагностики проводилось изучение чувствительности (sensitivity (Se)) и специфичности (specificity (Sp)) по следующим формулам на основе построения четырехпольной таблицы [462].

, (2)

где, a - количество больных, у которых изучаемый тест оказался положительным, c - количество больных, у которых изучаемый тест оказался отрицательным. Чувствительность: доля позитивных результатов теста в группе (в популяции) больных пациентов.

, (3)

где, d - количество здоровых лиц, у которых изучаемый тест оказался отрицательным, b - количество здоровых лиц, у которых изучаемый тест оказался положительным. Специфичность: доля негативных результатов теста в группе здоровых пациентов.

3 Клиническая разработка метода диагностики подкожного ожирения и изучение прогнозного влияния данного вида ожирения на метаболические показатели в сравнительном аспекте

3.1 Клиническая разработка методики определения подкожного ожирения и его сравнительное клинико-лабораторное исследование

В соответствии с задачами исследования разработан и клинически апробирован способ диагностики подкожного ожирения, ко­торый учитывает индивидуальные параметры, и приемлем только для отдельно взятого конкретного человека, и в то же время выявляется простым доступным способом, который не требует специальной аппаратуры, оборудованного места, наличия специальных измерительных линеек, точных весов. Диагностика индивидуальной массы тела основана на выявлении и установлении подкожного ожирения.

Методика определения подкожного ожирения (индивидуальной ИзбМТ). Технический результат диагностики подкожного ожирения достигается тем, что путем собрания в складку подкожной жировой клетчатки пальцами одной руки осуществляется определение и сравнение толщины складки ПКЖК в 5 различных областях человеческого тела:

Требуемый результат достигается тем, что толщина, собранная в складку, кожи с ПКЖК в вышеперечисленных пяти областях в норме (т.е. при отсутствии ИзбМТ) должна быть одинаковой, и в количественном отношении не должна превышать 0,7 см, в качественном отношении - тургор кожи должен обладать эластичной консистенцией, не иметь целлюлитоподобных втяжений или выпячиваний, а также ПКЖК должна легко собираться в складку. Если толщина ПКЖК в вышеперечисленных пяти областях не одинакова, то это считается доказательством наличия ИзбМТ. Избранные области для исследования ИзбМТ универсальны для любой конституции, пола, возраста. У мужчин ИзбМТ начинает собираться (по мужскому типу), начиная со средней части тела (это с 3-ей и 4-ой области), у женщин - с тазобедренной области (по женскому типу) (это с 5-ой области). При дальнейшем накапливании МТ жир продолжает отлагаться на верхних конечностях в направлении, начиная с проксимального до дистального. С этих позиций определяется степень ИзбМТ:

I-ая степень - толщина складки кожи более 0,7 см только в 4-ой или (и) 5-ой областях (поясничной области в месте пересечения с задней подмышечной линией или в средней задней части бедра).

II-ая степень - толщина складки кожи более 0,7 см в 3-ей, 4-ой и 5-ой областях кроме 1-ой и 2-ой области (средняя внутренняя часть предплечья и средняя внутренняя часть плеча).

III-ая степень - толщина складки кожи более 0,7 см во всех 1-5 областях.

Сущность способа заключается в сравнении толщины складки ПКЖК в вышеперечисленных пяти областях. Толщина складки ПКЖК при отсутствии ИзбМТ должна быть одинаковой. Если последнее условие не выполняется, то диагностируется ИзбМТ. Степень ИзбМТ определяется в зависимости от накопления жировой ткани в той или иной области.

Способ осуществляется следующим образом. Между указательным и большим пальцами исследователя (см. рисунок 5) в складку собирается ПКЖК в вышеуказанных пяти областях тела исследуемого.

Затем сравнивается толщина складки ПКЖК в этих областях, которая должна быть в норме одинаковой. С помощью линейки измеряется толщина складки ПКЖК, которая не должна превышать 0,7 см. Если эти условия не выполняются, то диагностируется ИзбМТ. Степень ИзбМТ определяется в зависимости от накопления жировой ткани в той или иной области.

Рисунок 5 - Метод определения толщины складки кожи с ПКЖК

Предложенная методика определения индивидуальной ИзбМТ, основанная на определении подкожного ожирения, была применена для определения ИзбМТ среди обследуемого контингента больных с МС (n=222) в сравнительном аспекте (здоровые лица, n=65) с такими широко употребляемыми способами определения ИзбМТ, как ИМТ и определение ОТ (таблица 5).

По данным таблицы 5 наглядно представлено, что процент выявления ИзбМТ (чувствительность) способом определения подкожного ожирения во всех сравниваемых группах, как у мужчин, так и среди женщин равняется 99,2% и 99,05% соответственно. В то же время процент выявления ИзбМТ (чувствительность) способом ИМТ равняется среди мужчин 68,0%, среди женщин - 66,0%. Вероятность выявления (чувствительность) ИзбМТ способом измерения ОТ выше по сравнению c измерением ИМТ, и процент выявления ИзбМТ составляет среди мужчин 77,9%, среди женщин - от 79,0% (ОШ 1,8 при 95%; ДИ 1,2-2,7). Использование метода определения ОТ для обнаружения ИзбМТ по сравнению с методом ИМТ повышает вероятность выявления ИзбМТ в 1,8 раза.

Чувствительность обнаружения ИзбМТ способом измерения ПКЖК достоверно выше по сравнению c использованием метода ИМТ (ОШ 53,9 при 95%; ДИ 55,1-155,5) и метода ОТ (ОШ 30,3 при 95%; ДИ 6,8-88,7).

Таблица 5 - Чувствительность и специфичность различных диагностических методов определения ИзбМТ с использованием: ИМТ (общее ожирение), ОТ (абдоминальное ожирение), ПКЖК (подкожное ожирение)

Суммарный анализ данных таблицы 5 показывает, что чувствительность выявления ИзбМТ среди 222 пациентов с МС на основе использования методики ИМТ (индекса Кетле) равняется 67,0%, на основе использования ОТ - 78,4%, на основе использования определения ПКЖК - 99,1%. Оценка ИзбМТ у больных с МС способом определения подкожного ожирения является высокочувствительным, строго индивидуальным, и практически исчерпывающим методом по сравнению с методами ИМТ и (или) ОТ.

Следовательно, некоторые из пациентов с так называемой "идеальной массой тела" (терминология из доклада ВОЗ, 1998г.), когда индекс Кетле был не более 24,9 кг/м², по нашим данным исследования не всегда подходил под термин "идеальный" вес, так как в этом случае у исследуемых обнаруживалась ИзбМТ в виде абдоминального или подкожного ожирения.

По данным таблицы 5 также исследована специфичность изучаемых диагностических методов определения ИзбМТ. Так, специфичность метода выявления ИзбМТ по способу ИМТ (общее ожирение) составила - 27,7%, на основе использования способа ОТ (абдоминальное ожирение) - 40,0%, при этом ОШ в сравнении с методом определения ИзбМТ по ИМТ равнялось 1,7 с 95%; ДИ 0,8-3,6. Специфичность метода обнаружения ИзбМТ способом определения ПКЖК (подкожное ожирение) - 46,2%, при этом ОШ в сравнении с методом определения ИзбМТ по ИМТ равнялось 2,2 с 95%; ДИ 1,1-4,5.

Полученные данные из исследования специфичности сравниваемых методов диагностки свидетельствуют о том, что среди здоровых лиц также может выявляться ИзбМТ, хотя у них ещё может не быть метаболических нарушений. Причем, использование способа оценки подкожного ожирения сравнительно больше дает возможность отрицать наличие ИзбМТ, тогда как использование остальных сравниваемых методов создает условия к недостаточному выявлению - гиподиагностике наличия ИзбМТ.

Следовательно, процент выявляемости ИзбМТ по способу оценки ИМТ (общее ожирение) или ОТ (абдоминальное ожирение) занижен объективно по сравнению со способом определения подкожного ожирения (измерение ПКЖК).

Вследствие проведенного анализа для более объективного разделения практически здоровых лиц на две контрольные группы в зависимости от наличия ИзбМТ, был использован способ измерения ПКЖК.

Далее нами исследовалась активность процессов ПОЛ с АОЗ в двух контрольных группах практически здоровых лиц в зависимости от наличия ИзбМТ.

Избыточные метаболические продукты обмена веществ в крови, особенно липиды, обладают способностью активизировать процессы ПОЛ-АОЗ, и вызывать оксидативный стресс [463, 464]. В этой связи, определение уровня ПОЛ-АОЗ может явиться индикатором уровня протекающих метаболических процессов при ИзбМТ.

Вследствие этого нами были исследованы изменения параметров ПОЛ-АОЗ в зависимости от анализируемых способов определения ИзбМТ. Для этого было обследовано 65 практически здоровых лиц (лица из двух контрольных групп). Для сравнительной оценки ИзбМТ были использованы два способа: 1-ый способ - по определению общего ожирения (ИМТ); 2-ой способ - по определению подкожного ожирения (индивидуальная ИзбМТ).

Соответственно из 65 лиц по каждому способу определения ИзбМТ были созданы по 2 подгруппы: с ИзбМТ и без ИзбМТ. С индексом Кетле >25,0 кг/м² определились 18 человек (с ИзбМТ), с индексом <24,9 кг/м² - 47 человека (без ИзбМТ). С ПКЖК >1,0 см в области живота (мезогастральная околопупочная область в месте пересечения со среднеключичной линией) или спины (поясничная область в месте пересечения с задней подмышечной линией) 35 лиц (с ИзбМТ), и с ПКЖК ©0,7 см в тех же искомых областях - 30 лиц (без ИзбМТ).

Из данного распределения здоровых лиц в зависимости от наличия ИзбМТ, при первом обращении внимания, можно заметить, что оценка ИзбМТ по способу определения ПКЖК является более чувствительным методом при определении ИзбМТ.

Для оценки выраженности оксидативного стресса при ИзбМТ были выбраны следующие показатели ПОЛ и АОЗ: промежуточный продукт ПОЛ - МДА; СОД - фермент, катализирующий переход супероксида в перекись водорода; каталаза, которая участвует в превращении образовавшегося пероксида водорода в воду.

Результаты проведенного сравнения показателей ПОЛ и АОЗ среди выбранных сравниваемых здоровых групп в зависимости от наличия ИзбМТ представлены в таблицах 6 и 7. В качестве математической обработки был использован F-критерий Фишера.

Таблица 6 - Показатели ПОЛ и АОЗ в двух контрольных группах сравнения в зависимости от наличия ИзбМТ, оцененных по 1-му способу определения

Сайт - "Художники" .. || .. Доска об'явлений "Книги"