Скворцов В.В.. Статья по антидепрессантам в кардиологии, вышедшая в номер 4, 2008, журнала "Психические расстройства в общей медицине" акад.Смулевича

Скворцов В.В. : другие произведения.

Статья по антидепрессантам в кардиологии, вышедшая в номер 4, 2008, журнала "Психические расстройства в общей медицине" акад.Смулевича

Самиздат: [Регистрация] [Найти] [Рейтинги] [Обсуждения] [Новинки] [Обзоры] [Помощь|Техвопросы]

Ссылки:

Оставить комментарий © Copyright Скворцов В.В. (2titan@bk.ru) Размещен: 20/12/2008, изменен: 17/02/2009. 123k. Статистика. Статья: Естествознание		Ваша оценка:

К ВОПРОСУ О БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Т.В. Головачева, Заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор, В.В.Скворцов, д.м.н., К.Ю. Скворцов, к.м.н., ассистент

Кафедра терапии ФПК ППС ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава"

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО "Волгоградский ГМУ Росздрава"

ВВЕДЕНИЕ

Депрессия является часто встречаемым аффективным расстройством, истинная распространенность которого среди населения остается до конца неизвестной. Так, А.Б. Смулевич, А.Л. Сыркин и соавт. (2005) опубликовали данные о том, что заболеваемость депрессиями на сегодняшний день составляет 3%, а риск заболеть депрессией в течение всей жизни - 20% [1]. В 1994 году в эпидемиологическом исследовании National Comorbidity Survey, изучавшем распространенность и факторы риска "большой" депрессии per se и "большой" коморбидной депрессии, было показано, что приблизительно 17% американцев испытывали в течение жизни "тяжелую" депрессию, а около 10% населения США - в течение последних 12 месяцев [2,3].

В целом, для депрессии характерна дизрегуляция настроения, поведения и аффективного компонента. Термин "депрессивный эпизод" объединяет три понятия: большая депрессия, униполярная (монополярная) депрессия и автономная депрессия. Отечественные и зарубежные психиатры характеризуют "большое" депрессивное расстройство как состояние, когда в течение по меньшей мере двух недель имеются пять или более следующих симптомов: сниженное настроение большую часть дня, значительное снижение интереса и/или чувства удовольствия от всех или практически всех видов повседневной активности, изменения аппетита (как анорексия, так и булимия) с изменением веса тела или без такового, инсомния или гиперсомния, психомоторная ажитация или заторможенность, чувство опустошенности или потери энергии, чувство бесцельности существования или крайне выраженное чувство собственной вины, снижение умственной активности и снижение возможности концентрировать внимание, невозможность принятия решения, суицидальные мысли или мысли о смерти [1, 4].

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе депрессивных расстройств, являются многофакторными и мало изученными. Было предложено несколько гипотез. Наибольшее признание получила "моноаминовая" гипотеза, основанная на наблюдении того факта, что ранее депрессия наиболее часто развивалась у гипертоников, получавших резерпин в составе антигипертензивных препаратов. Резерпин способствует опустошению пула катехоламинов в постганглионарных симпатических нервных окончаниях и мозгового слоя надпочечников. Кроме того, резерпин также опустошает запасы катехоламинов и серотонина в головном мозге [5]. Таким образом, "моноаминовая" гипотеза рассматривает истощение катехоламинового и серотонинового пулов как причину развития клинической картины депрессии [6,7]. Второй общепринятой патогенетической теорией является гипотеза о дисфункции рецепторов нейромедиаторов (нейротрансмиттеров), предполагающая, что источником депрессии является не столько опустошение запасов нейромедиаторов, сколько дисфункция их рецепторного аппарата. В 2000 году была предложена моноаминовая гипотеза генной экспрессии. Она основывается на псевдоаминовом дефиците, т.е. сигнал блокируется из-за дефицита мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) при нормальном уровне нейротрансмиттеров и нормальном состоянии рецепторного аппарата. В нормальных условиях МНТФ обеспечивает нормальную передачу сигнала. Однако, в стрессорных ситуациях ген, кодирующих продукцию МНТФ, подавляется, и это приводит к развитию рефрактерной депрессии [7].

Развитие депрессии может быть спровоцировано множеством факторов, в том числе тяжелыми соматическими заболеваниями, разнообразными расстройствами психики и определенными видами лекарственной терапии. У больных с инвалидизирующими заболеваниями депрессия встречается с частотой 20-60% [8]. Депрессии ассоциированы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, синдромом приобретенного иммунодефицита человека и другими состояниями, влияние которых из-за многофакторности невозможно оценить в полной мере. Примером последних является действие психосоциальных факторов. Тем не менее, в кардиологической практике депрессии встречаются с частотой 15-38% [9-15,97].

В настоящее время доказано, что депрессия является независимым предиктором развития ИБС [16-25]. С этой точки зрения особо интересными представляются результаты исследования John Hopkins Precursors Study, где впервые было доказано, что депрессия является независимым фактором риска развития ИБС, повышающим риск развития ОИМ в 2,12 раза [22]. В глобальном популяционном исследовании INTERHEART (участвовало 52 страны) было показано, что различные психосоциальные факторы (в том числе и депрессия) повышают риск развития ОИМ более чем в 2,5 раза [26, 27].

В настоящее время доказано, что риск развития депрессии повышен у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), кардиомиопатиями, недавно перенесших инфаркт миокарда [9-12, 28-33]. Приблизительно у каждого четвертого больного, перенесшего острый инфаркт миокарда (ОИМ), в течение 18-24 месяцев от момента коронарной катастрофы разовьется "большая" депрессия [10]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе высокой распространенности депрессии у коронарных больных, до сих пор остаются неизвестными. Предполагается, что у таких больных за развитие значительной доли депрессий ответственна терапия ?-адреноблокаторами. Однако, депрессивное расстройство, вызываемое приемом этих препаратов, не настолько клинически выраженно, чтобы соответствовать современным критериям "тяжелой" депрессии [34]. Ведущие позиции в возникновении и развитии депрессии после ОИМ отводятся анамнезу заболевания или такому событию, как аорто-коронарное шунтирование (АКШ) [13, 35, 36]. Факторами риска для развития депрессии после ОИМ являются другие сопутствующие инвалидизирующие заболевания, предшествовавшая этому заболеванию "стертая" или "тяжелая" депрессия, тип личности А [12].

Депрессия, развивающаяся после ОИМ, является причиной повышенной заболеваемости и смертности [10]. В многочисленных перекрестных [14, 29, 31, 32, 37] и проспективных [30, 33] исследованиях было показано, что у больных, страдающих сердечной недостаточностью, "большие" и "стертые" депрессии развиваются чаще по сравнению с пациентами, не имеющих признаков недостаточности кровообращения. Высказывалось предположение, что у больных, страдающих сердечной недостаточности в сочетании с депрессией, регистрируются более высокие показатели смертности по сравнению с больными, имеющими симптомы только сердечной недостаточности [9, 32].

Carney и соавт. (1993) сделали предположение, что психологический стресс, включая депрессию, может усилить эктопическую активность желудочков сердца и, следовательно, повысить риск развития фибрилляции последних [38]. Кроме того, у пациентов с депрессией имеет место уменьшение высокочастотного компонента вариабельности ритма сердца (ВРС) за счет снижения тонуса парасимпатической нервной системы. Снижение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы понижает порог возникновения желудочковых нарушений ритма и фибрилляции желудочков, что ведет в росту риска развития внезапной сердечной смерти (ВСС) [40-47].

Нашим коллективом было доказано, что депрессия влияет и на течение стабильной ИБС в виде усугубления проявлений миокардиальной ишемии, в основном за счет ее безболевого компонента, нарушений диастолической и систолической функции левого желудочка [39].

Вследствие широкой распространенности депрессии среди кардиологических больных, а также в связи с ростом заболеваемости и смертности, причиной которой является депрессия, лечение данных аффективных расстройств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) нам представляется обязательным. До настоящего времени актуален вопрос, применение какого антидепрессанта наиболее безопасно у данной категории лиц. В многочисленных клинических исследованиях была продемонстрирована относительная безопасность антидепрессантов в лечении больных без ССЗ. Следует заметить, что применение препаратов этих групп у кардиологических пациентов тщательно изучалось в очень малом количестве исследований.

ТЕРАПИЯ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ

В настоящее время для лечения депрессии используются препараты нескольких групп: антидепрессанты первого поколения, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), второго поколения (амоксапин, мапротилин, тразодон и бупропион) и третьего поколения. Представителями последней группы являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Кроме того, в современной практике используются атипичные антидепрессанты тианептин, миртазапин и нефазодон. Препараты последних групп обладают способностью менять плотность рецепторов как на пре-, так и на постсинаптическом уровнях. Более того, в настоящее время постулируется, что все они действуют за счет повышения концентрации биогенных аминов в синапсе (норадреналина, серотонина, дофамина как изолированно, так и в их комбинации).

Для антидепрессантов описан ряд побочных сердечно-сосудистых эффектов - ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, нарушение проводимости (таблица 1). Поскольку антидепрессанты повышают доступность и активность нейромедиаторов норадреналина, дофамина и серотонина, то у больных с ССЗ связанные с их приемом побочные реакции могут развиваться чаще.

Норадреналин способен центрально влиять на тревогу, на периферии он связывается с ?- и ?-рецепторами сосудистого русла и миокарда, что приводит к развитию побочных сердечно-сосудистых эффектов. К ним относятся повышение исходных уровней артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), ускорение проводимости и усиление сократимости. У больных с заболеваниями сердца это может привести к возникновению или усугублению ишемии миокарда, развитию стенокардии, артериальной гипертензии (АГ), различных нарушений ритма.

Дофамин действует на уровне центральной нервной системы (ЦНС) и влияет на мотивацию поведения, чувство удовольствия и психомоторную активность. На периферии дофамин превращается в норадреналин за счет действия ?-гидроксилазы, что приводит к развитию побочных эффектов сходных с норадреналином.

Серотонин влияет на сон, психомоторную активность, настроение, чувство удовольствия и другие аспекты поведения. На периферии он связывается с 5-гидрокситриптаминовыми рецепторами четырех типов: 5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃ и 5-НТ₄. В ответ на активацию рецепторов каждого типа со стороны сердечно-сосудистой системы развивается определенный эффект. Эти эффекты не ограничиваются только лишь возможным незначительным повышением АД. Серотонин способен вызывать вазоконстрикцию у больных с атеросклеротическим поражением коронарного русла, усиливать агрегацию тромбоцитов [48, 49]. И хотя тромбоциты самостоятельно секретируют серотонин, что находит отражение в прогрессировании ИБС и развитии коронарных событий, возможные влияния СИОЗС на эти звенья патогенеза коронарной болезни сердца остается малоизученным.

ВОЗМОЖНОСТИ АНТИДЕПРЕССАНТНОЙ ТЕРАПИИ У КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Трициклические антидепрессанты (ТЦА). Из всех антидепрессантов ТЦА наиболее широко исследовались у больных с ССЗ. Однако в данных исследованиях принимало участие малое количество пациентов. При депрессии ТЦА осуществляют свое действие за счет блокады обратного захвата нервными окончаниями норадреналина и серотонина, что ведет к повышению концентрации последних в синаптической щели. Также для реализации антидепрессивной активности ТЦА необходимо воздействие на рецепторы дофамина₁.

Влияние ТЦА на сердце подобно воздействию антиаритмических препаратов I класса (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, энкаинид, флекаинид, пропафенон и морицизин). ТЦА способны удлинять время внутрижелудочкового проведения за счет блокады натриевых каналов. В случае передозировки ТЦА и при отсутствии своевременного и агрессивного лечения данный феномен может привести к смерти [50]. Увеличение проводимости приводит к уменьшению числа желудочковых экстрасистол, что расценивается как антиаритмический эффект [51-53]. Кроме того, ТЦА эффективно ингибируют деятельность I_Kr, быстро инактивируемых калиевых каналов миоцитов [54, 55]. Инактивация последних ведет к удлинению интервала QT ЭКГ. Следует заметить, что случаи развития torsade de pointes описаны у очень небольшого числа больных, получавших ТЦА. Как правило, значительное удлинение интервала QT и увеличение

Таблица 1. Побочные эффекты антидепрессантов

Антидепрессанты	Ортостатическая гипотония	Нарушения проводимости	Артериальная гипертензия	Тахикардия	Брадикардия
*Трициклические антидепрессанты*
*Третичные амины*
Амитриптилин	+++	+++	0	+++	0
Кломипрамин	++	+++	0	++	0
Имипрамин	++++	+++	0	++	0
Тримипрамин	+++	+++	0	++	0
*Вторичные амины*
Дезипрамин	++	++	0	+	0
Нортриптилин	+	++	0	+	0
Протриптилин	++	+++	0	+	0
*Производные дибензоксазепина*
Амоксапин	++	++	0	++	0
Доксепин	++	++	0	++	0
*Тетрациклические антидепрессанты*
Мапротилин	++	++	0	0	0
Триазолопиридины
Нефазодон	++	+	0	0	0
Тразодон	+++	+	+	+	0
*Аминокетоны*
Бупропион	0	0/+	++	0	0
*Ингибиторы моноаминоксидазы*
Фенелзин	++	0	+++	0	0
Транилципромин	++	+	+++*	0	0
*Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина*
Циталопрам	0	0	0	0	+
Эсциталопрам	0	0	0	0	+
Флуоксетин	0	0	0	0	+
Флувоксамин	0	0	0	0	0/+
Пароксетин	0	0	0	0	0/+
Сертралин	0	0	0	0	0
*Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина*
Венлафаксин	0	+	++/+++**	++	0
*?2-антагонист - селективный серотонинергический антагонист*
Миртазапин	+	+	0	0	0
*Селективный ингибитор обратного захвата норадреналина*
Ребоксетин	0	0	+	++	0

Примечание: ++++ - сильно выражен, +++ - умеренно выражен, ++ - слабо выражен, + - очень слабо выражен, 0 - отсутствует.

* - повышение риска развития АГ при употреблении продуктов, содержащих тирамин, ** - повышение риска развития АГ при превышении дозы 225 мг в сутки.

риска возникновения пируэтной тахикардии наблюдается у больных, у которых использование ТЦА комбинируется с назначением препаратов других групп, также удлиняющих интервал QT. Концентрируясь в миокарде, ТЦА приводят к значительным изменениям проводимости и сократимости. ТЦА способны вызывать развитие атрио-вентрикулярной (АВ) блокады I и II степени, асистолию и ВСС [56].

У большинства больных, принимающих ТЦА, регистрируется синусовая тахикардия вследствие повышения базальной концентрации норадреналина в сыворотке крови [57]. У 20% больных, получающих терапию ТЦА, может отмечаться постуральная гипотония из-за комбинации антиадренергического эффекта, подавления сократимости миокарда и ?-адреноблокирующего действия на ЦНС [58]. Более того, постуральная гипотония ответственна за травмы у пациентов старших возрастных групп, а также способна индуцировать развитие и/или усугубление ишемии миокарда в случае развития рефлекторной тахикардии. Среди больных, получающих ТЦА, постуральная гипотония более выражена у пациентов, у которых перед началом лечения ортостатическое снижение систолического АД составляет более 10 мм рт.ст.

Для оценки влияния ТЦА на желудочковую экстрасистолию (ЖЭ) было выполнено несколько исследований. Желудочковая эктопическая активность (ЖЭА) являлась предметом исследований из-за того факта, что у пациентов, перенесших ОИМ, развитие которого осложнялось частой желудочковой экстрасистолией (ЖЭ, более 10 в час), повышен риск ВСС по сравнению с больными, также перенесших ОИМ, но течение которого осложнялось развитием более редкой ЖЭ [59]. Было доказано, что ТЦА достоверно уменьшают количество ЖЭ у больных с поражением сердца и не имеющих признаков депрессии [51-53]. В то же время было показано, что подавление ЖЭ на фоне использования ТЦА идет параллельно с уменьшением выживаемости в течение длительного периода наблюдения [60-64].

M. Raskind с соавт. обследовали 12 мужчин (средний возраст 56,1Ђ8,6 лет), страдающих ИБС, которые отвечали диагностическим критериям вторичной "большой" депрессии [65]. Все больные перенесли ОИМ и имели признаки стенокардии напряжения высоких функциональных классов, что послужило причиной выполнения АКШ. В качестве первичных конечных точек этого исследования выступали нарушения проводимости и ритма сердца, частота развития ортостатической гипотонии, а также антидепрессивная активность ТЦА имипрамина.

Стартовая дозировка имипрамина составляла 50 мг/сутки перед сном с постепенным повышением до достижения максимальной (175 мг/сутки). В максимальной дозе препарат назначался в течение 4 недель. Симптомы депрессии оценивали при включении в исследовании и еженедельно с использованием шкал Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression), Общей (глобальной) клинической оценки (Clinical Global Impression Scale), Цунга для самооценки депрессии (Zung Self-Rating Scale). В конце исследования среднесуточная дозировка препарата составила 125Ђ12,3 мг, средняя плазменная концентрация имипрамина+десметилимипрамина - 194Ђ63 нг/мл (от 32 до 770 нг/мл). В процессе лечения у 2 (17%) из 12 больных развилась АВ-блокада I степени (интервал PQ™240 мсек). Не отмечалось изменений продолжительности комплекса QRS ЭКГ. Однако, среднее значение корригированного интервала QT (QT_c)через 21 день лечения было значительно больше по сравнению с исходным (441 и 420 мсек, соответственно, p<0,05). В течение всего периода лечения среднее систолическое АД в положении стоя было значительно ниже, чем аналогичный показатель, зарегистрированный в горизонтальном положении. Среднее постуральное снижение систолического АД, определявшееся как разница между систолическим АД в положении лежа и систолическим АД в положении стоя, составило 4,3Ђ8,5 мм рт.ст. при исходном обследовании. Это в значительной мере отличалось от аналогичного показателя на 4-й неделе лечения (среднее постуральное снижение систолического АД 12,6Ђ10,7 мм рт.ст., p<0,05).

В течение первой недели один пациент был исключен из исследования в связи с развитием у него клинически выраженной ортостатической гипотонии. В отношении улучшения симптомов депрессии следует отметить, что в показателях шкалы Гамильтона не было существенных изменений между исходными и полученными в конце 4-й недели лечения. Можно предположить, что при достижении терапевтической концентрации препарата в плазме крови происходит "запаздывание" развития антидепрессивного эффекта по сравнению с кардиотропным. Авторы пришли к заключению, что применение имипрамина безопасно у больных со стабильно протекающей ИБС и сопровождается минимально выраженными изменениями проводимости.

Эффекты имипрамина и доксепина сравнивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 24 больных (средний возраст 55Ђ9лет) [66], 23 из которых в недавнем прошлом перенесли ОИМ, 8 - подверглись АКШ, у 1 пациента был установлен желудочковый водитель ритма, у 1 больного также был механический протез сердечного клапана. Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) составила 45Ђ17% (11-73%). Целью этого исследования являлось изучение влияний имипрамина и доксепина на проводимость, а также сравнение антидепрессивной активности этих препаратов у коронарных больных, страдающих депрессией. Пациенты были рандомизированы для приема: 50 мг имипрамина в сутки перед сном, 50 мг доксепина в сутки перед сном или плацебо. Каждый препарат назначался в течение 4-х недель. На 4-й неделе средняя конечная доза препарата составила: 129Ђ57 мг/сутки имипрамина и 153Ђ72 мг/сутки доксепина. У пациентов группы имипрамина на 4-й неделе отмечалось достоверное уменьшение количества ЖЭ по сравнению с исходным (28Ђ44 и 8Ђ13, соответственно, p<0,01). У больных, получавших доксепин или плацебо, число желудочковых нарушений ритма существенно не изменилось. Артериальная гипотензия не наблюдалась ни в одной из групп. Однако в обеих группах отмечалось достоверное увеличение ЧСС на 4-й неделе (имипрамин 81Ђ8 ударов в минуту исходно и 85Ђ13 ударов в минуту на 4-й неделе, p<0,001; доксепин 77Ђ13 ударов в минуту исходно и 79Ђ11 ударов в минуту на 4-й неделе, p<0,005). При анализе исходной ЭКГ у 2 больных регистрировалась АВ-блокада I степени, у 3 пациентов отмечалось удлинение интервала QT, у 1 больного имела место фибрилляция предсердий, у 13 больных регистрировались признаки перенесенного ИМ. Эти аномалии были равномерно распределены между группами. В ходе лечения не отмечалось значительных изменений в продолжительности интервалов PQ (PR), QRS, QT_с, изменений по сегменту ST зафиксировано не было или они были выражены минимально. Симптоматическая ортостатическая гипотония наблюдалась у 1 из 8 больных, получавших имипрамин (12,5%) и у 3 из 9 пациентов, получавших доксепин (33%). На 4-й неделе исследования в обеих группах отмечалось достоверное редуцирование симптомов депрессии по сравнению с исходным состоянием. Не смотря на то, что количество больных, включенных в исследование, было крайне мало, авторы пришли к заключению, что у пациентов, перенесших инфаркт миокарда со значительными нарушениями функции ЛЖ или без таковых, назначение имипрамина или доксепина безопасно. Пациентам, имеющим высокий риск развития ортостатической гипотонии, следует назначать альтернативное лечение.

Применение ТЦА у больных с нарушенной функцией ЛЖ и страдающих депрессией изучалось в двух проспективных исследованиях. В первом исследовании эффекты имипрамина у 15 больных в возрасте 70 лет изучались с использованием радионуклидной ангиографии [67]. Исходная величина ФВ ЛЖ составила 37,6Ђ14,2% (22-64%). Впоследствии пациентам назначался имипрамин (стартовая доза не указана). Дозу препарата постепенно увеличивали до достижения максимальной, равной 3,5 мг/кг/сутки. В ходе исследования была достигнута средняя дозировка имипрамина, составившая 227Ђ34,4 мг/сутки или 3,37 мг/кг/ сутки. Целевые плазменные концентрации авторами не указывались. Спустя 1 неделю от начала лечения, средняя концентрация препарата в сыворотке крови через 12 часов после последнего приема составила 388Ђ19 нг/мл. Радионуклидную ангиографию повторяли при достижении терапевтического уровня препарата в плазме крови. По замыслу исследователей, целевой терапевтический уровень препарата в плазме крови должен был быть достигнут спустя 3 недели от начала приема имипрамина. Повторная ангиография была проведена только у 11 из 15 больных. И хотя плазменная концентрация имипрамина была выше рекомендуемой, авторы не наблюдали достоверных изменений в показателях ФВ ЛЖ (38Ђ14% и 39Ђ15%, различия недостоверны). Кроме того, у 7 из 15 пациентов (47%) развилась выраженная ортостатическая гипотония, что послужило причиной отмены препарата. Авторами был сделан вывод о том, что имипрамин не влияет на функцию ЛЖ, а пациенты, его получающие, нуждаются в тщательном наблюдении из-за риска развития ортостатической гипотонии.

Проспективное исследование, оценивавшее эффекты нортриптилина, проводилось у 21 пациента (средний возраст 68Ђ9 лет), имевшего признаки депрессии и левожелудочковой дисфункции [68]. Средняя величина ФВ ЛЖ до начала лечения составила 33,8Ђ12,7%. После 1-недельного измерения базального АД и проведения радионуклидной ангиографии больным назначался нортриптилин. Треть суточной дозы препарата назначалась в 1-й день, затем до 5-го дня дозировка постепенно увеличивалась до достижения 1,4 мг/кг/сутки. На 10-й день определяли уровень препарата в плазме крови. Терапевтическая поправка вносилась таким образом, чтобы доза назначаемого per os препарата соответствовала плазменным концентрациям в пределах 50-150 нг/мл. Среднесуточная доза препарата, достигнутая в ходе исследования, составила 76Ђ29 мг нортриптилина, что соотносилось со средней концентрацией препарата в плазме крови, равной 107 нг/мл. Повторная радионуклидная ангиография проводилась лишь после того, как каждый больной получал нортриптилин в терапевтической дозировке в течение 18-21 суток. Достоверных отличий в показателях ФВ ЛЖ (исходными и после достижения терапевтического уровня нортриптилина) получено не было. Только у 1 пациента из 21 (5%) в ходе исследования развилась непереносимая ортостатическая гипотония. В связи с малой частотой развития последней и отсутствием влияния на функцию ЛЖ исследователи пришли к заключению, что применение нортриптилина может безопасным для лечения депрессии у больных, страдающих сердечной недостаточностью.

В исследовании S.P. Roose и соавт. (1987) у 196 больных, имеющих нарушения проводимости и признаки депрессии, сравнивались эффекты 3,5 мг/кг/сутки имипрамина (достигнутая плазменная концентрация ™200 нг/мл) и 1,4 мг/кг/сутки нортриптилина (достигнутые плазменные концентрации 50-150 нг/мл) [69]. Средний возраст больных составил 56Ђ15 лет. Пациенты включались в исследование в течение более 10 лет. Следует заметить, что в течение первых 5 лет наблюдения плазменные концентрации препаратов не мониторировались. У 41 пациента регистрировались изменения на исходной ЭКГ: в 11 случаях регистрировалась АВ-блокада I степени, в 30 случаях - блокады ножек пучка Гиса. У оставшихся 155 больных регистрировалась нормальная ЭКГ. ЭКГ считали нормальной, если интервал PQ (PR) по длительности не превышал 200 мсек, а продолжительность комплекса QRS была менее 110 мсек. Первичной целью исследования было проведение сравнения частоты развития нарушений проводимости и ортостатической гипотонии между двумя группами больных через 10 дней от начала лечения. Средняя суточная доза имипрамина в конце исследования составила 288Ђ109 мг, нортриптилина - 89Ђ33 мг. Авторы обнаружили, что в ряде случаев использование имипрамина и нортриптилина связано с развитием АВ-блокады 2:1 у больных, ранее имевших признаки блокады ножек пучка Гиса [69]. Так, у 3 (12,5%) из 24 больных с признаками блокад ножек, зарегистрированными до начала исследования (и у которых удалось достичь терапевтических концентраций имипрамина или нортриптилина), во время приема исследуемых препаратов развились серьезные нарушения проводимости. В то же время подобное осложнение развилось только у 1 (0,7%) из 150 больных с исходно нормальной ЭКГ (p<0,05). Нарушения проводимости исчезали после прекращения лечения.

Как указывалось выше, в этом исследовании также оценивали частоту развития ортостатической гипотонии [69]. Среди пациентов с исходно нормальной ЭКГ у 9 (7%) из 122 больных группы имипрамина развился данный побочный эффект, тогда как в группе нортриптилина подобных случаев зарегистрировано не было. Ортостатическая гипотония чаще развивалась у пациентов, получавших имипрамин и имевших нарушения проводимости сердца (с признаками сердечной недостаточности или без таковых). В этой группе у 12 (32%) из 38 больных отмечалась ортостатическая гипотония. Среди больных, получавших нортриптилин и имевших нарушения проводимости только у 1(5%) из 20 пациентов развилось данное осложнение (p<0,05). У 5 из 12 больных с нарушениями проводимости, у которых ортостатическая гипотония развилась на фоне приема имипрамина, регистрировались признаки сердечной недостаточности. Был сделан вывод о том, что у пациентов с нарушениями проводимости и признаками сердечной недостаточности (или без таковых) использование нортриптилина является более предпочтительным по сравнению с имипрамином.

Другая группа исследователей изучала эффекты нортриптилина у 10 больных старшей возрастной группы (средний возраст 84,3 года), имевших нарушения проводимости и признаки депрессии [70]. Целью данного исследования являлась оценка изменений ЭКГ на фоне терапии нортриптилином. При исходной регистрации ЭКГ у 4 больных выявлялась АВ-блокада I степени, у 5 - блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, у 3 - блокада правой ножки пучка Гиса, у 2 - блокада левой ножки пучка Гиса, у 1 - синусовая брадикардия. У нескольких пациентов имелись множественные нарушения проводимости сердца. Лечение начинали с приема 10 мг нортриптилина перед сном с повышением дозировки препарата до 20 мг/сутки через неделю. Далее дозировка нортриптилина увеличивалась каждые 5 дней до достижения целевой, составлявшей 40 мг/сутки. Если не удавалось достичь терапевтической концентрации препарата в крови или развивался приемлемый терапевтический эффект, доза нортриптилина могла составлять менее 40 мг/сутки. У всех пациентов была достигнута минимальная терапевтическая концентрация препарата в плазме крови (50-150 нг/мл). В процессе 7-10-дневного лечения побочные эффекты не развились ни у одного больного. Последняя регистрация ЭКГ проводилась между 7 и 10 днем лечения. При сравнении с исходной ЭКГ не было зарегистрировано изменений в ЧСС, длительности интервалов PQ (PR), QRS или QT_c. Авторами был сделан вывод о том, что использование нортриптилина у больных с исходными нарушениями проводимости связано с минимальным риском их усугубления.

Влияние тримипрамина изучалось в 28-дневном исследовании у 22 больных [71]. Все пациенты отвечали критериям "легкой" и "умеренной" депрессии, основанных на показателях шкалы общей клинической оценки и госпитальной шкалы депрессии Гамильтона. Также у всех больных имелись проявления сердечной недостаточности по классификации NYHA: 11 (50%), 10 (45%) и 1 (5%) пациентов имели I, II и III функциональные классы, соответственно. У каждого больного регистрировалось одно или более из следующих состояний: нарушения проводимости (5 больных), ИБС (15 больных), патологические шумы в сердце и клапанные стенозы различной локализации (8 больных), АГ (4 больных). Первичной целью этого исследования явилась оценка влияния тримипрамина на проводимость, функции миокарда, ЧСС и АД. После 7-дневного "безлекарственного" периода всем больным назначался тримипрамин (50 мг/сутки перед сном в течение 4-х дней). При необходимости дозировку препарата увеличивали на 25 мг/сутки каждые 4 дня до достижения максимально (200 мг/сутки). Оценка антидепрессивной активности препарата и его влияния на сердечно-сосудистые параметры проводилась еженедельно. Среднесуточная дозировка тримипрамина в конце исследования составляла 92,7 мг. Протоколом не предусматривалось включение группы плацебо в исследование. Отмечалась тенденция к уменьшению показателей шкалы Гамильтона для оценки депрессии. Средние значения интервалов PQ (PR) и QT_c , а также АД в положении лежа, ЧСС были одинаковыми на 5-й и 13-й день лечения по сравнению с первым днем от момента начала терапии. Однако на 5-й день лечения тримипрамином отмечалось достоверное увеличение продолжительности комплекса QRS по сравнению с исходным значением (0,095 сек и 0,087 сек, соответственно, р=0,013). Случаев развития ортостатической гипотонии зарегистрировано не было. Был сделан вывод о том, что использование тримипрамина в обычных дозировках эффективно для лечения депрессии у больных с заболеваниями сердца и не вызывает серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Как указано выше, ТЦА применялись для лечения депрессии при различных ССЗ. Из результатов приведенных выше исследований следует, что основным побочным действием ТЦА является ортостатическая гипотония. При кратковременном использовании препараты этой группы не подавляют функцию ЛЖ и не вызывают тяжелых нарушений проводимости. Кроме того, данные этих исследований позволяют утверждать, что нортриптилин оказывает наименьшее влияние на уровень АД по сравнению с другими представителями ТЦА.

В заключение следует отметить, что применение имипрамина или доксепина допустимо у больных без дисфункции ЛЖ при стабильно протекающей ИБС. При тяжелой сократительной дисфункции ЛЖ ишемического генеза (ФВ ЛЖ <40%) кратковременное использование имипрамина и нортриптилина не сопровождается ее усугублением. Однако применение имипрамина часто приводит к развитию ортостатической гипотонии. Следовательно, у данной категории больных предпочтение следует отдавать использованию нортриптилина. Необходимо проведение долгосрочных и крупномасштабных исследований, посвященных исследованию влияния нортриптилина на функцию ЛЖ. Не смотря на то, что ТЦА очень эффективны в отношении подавления желудочковой эктопической активности, их нельзя считать безопасными препаратами для рутинного применения у больных, имеющих нарушения проводимости. Для оценки их профиля безопасности у пациентов с нарушениями проводимости необходимо проведение крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Но в связи с появлением новых групп антидепрессантов, обладающих меньшим количеством сердечно-сосудистых побочных эффектов, проведение подобных клинических испытаний ТЦА у кардиологических больных маловероятно.

В таблице 2 представлено сравнение клинических исследований ТЦА.

Антидепрессанты II поколения

Тразодон. Тразодон (триазолопиридин), по структуре и свойствам отличается от ТЦА. Препарат селективно блокирует обратный захват серотонина, но по выраженности этого эффекта значительно уступает представителям группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), не влияет на уровень норадреналина и не ингибирует активность МАО. Поскольку тразодон лишен свойств стимулировать выработку катехоламинов, его использование у пациентов с ССЗ более предпочтительно, чем применение ТЦА.

Таблица 2. Клинические исследования ТЦА

Количество больных	Категория больных	Средний возраст	Лечение	Продолжительность лечения	Конечные точки	Средняя суточная доза, мг	Результаты
12 [65]	Недавно перенесенные ОИМ, АКШ	56,1Ђ8,6	Имипрамин	4 недели	СС эффекты	125Ђ12,3	АВ-блокада I степени, ? числа ЖЭ, ? ЧСС, достоверное ? частоты ортостатической гипотонии по сравнению с исходным (p<0,05)
24 [66]	Недавний ОИМ, АКШ, протезирование клапана, нарушения проводимости	55Ђ9	Имипрамин Доксепин Плацебо	4 недели	СС эффекты	Имипрамин 129Ђ57 Доксепин 153Ђ72	Имипрамин: нет изменений ЭКГ, ?числа ЖЭ,?ЧСС, ортостатическая гипотония (33,3%) Доксепин: ?ЧСС, ортостатическая гипотония (12,5%)
15 [67]	Сердечная недостаточность	70	имипрамин	3 недели	Изменения ФВ ЛЖ, СС эффекты	222,7Ђ34,4	Нет изменений ФВ ЛЖ, ортостатическая гипотония (47%)
21[68]	Сердечная недостаточность	68Ђ9	Нортриптилин	3 недели	Изменения ФВ ЛЖ, СС эффекты	76Ђ29	Нет изменений ФВ ЛЖ, ортостатическая гипотония (5%)
196 [69]	Нарушения проводимости	56Ђ15	Имипрамин Нортриптилин	10 дней	СС эффекты	Имипрамин: 288Ђ109 Нортриптилин: 89Ђ33	Имипрамин: АВ-блокада 2:1, ортостатическая гипотония (13%) Нортриптилин: остановка САУ, ортостатическая гипотония (1,8%)
10 [70]	Нарушения проводимости	84,2	Нортриптилин	7-10 дней	СС эффекты	58	Нет изменений ЧСС, ЭКГ, нет ортостатической гипотонии
22 [71]	ХСН I-III ФК по NYHA	54	Тримипрамин	3 недели	СС эффекты	92,7	Нет изменений ЧСС, ЭКГ, нет ортостатической гипотонии

Эффекты тразодона изучались в 6-недельном проспективном исследовании у 46 больных с депрессией (средний возраст 57,6 лет) [72]. У пациентов регистрировались следующие заболевания или аномалии сердца: ИБС (21 пациент), АГ (11 пациентов), ревматическая болезнь сердца (3 пациента), нарушения проводимости (3 пациента), нарушения проводимости сердца, индуцированные приемом ТЦА (2 пациента), легочное сердце (1 пациент), пролапс митрального клапана (2 пациента), вторичная недостаточность коронарного кровообращения из-за серповидно-клеточной анемии (1 пациент), алкогольная кардиомиопатия (1 пациент). Целью исследования являлась оценка частоты развития и выраженности сердечно-сосудистых эффектов препарата. В другом исследовании оценивали желудочковую эктопическую активность, связанную с приемом тразодона [73]. По значениям госпитальной шкалы депрессии Гамильтона все пациенты соответствовали критериям "большой" депрессии. Больным назначалось 50 мг тразодона 2 раза в сутки. Каждые 3 дня дозу увеличивали на 50 мг/сутки до тех пор, пока не развивались непереносимые побочные действия или не была достигнута максимальная дозировка 600 мг/сутки. В ходе лечения тразодоном только у 3 (8,6%) из 35 больных развилась ортостатическая гипотония de novo, один пациент прекратил прием препарата из-за развития побочной реакции. При анализе 24-часовой записи ЭКГ по N. Holter было показано, что тразодон обладает выраженной способностью урежать ЧСС. У 35 больных, завершивших исследование, по данным холтеровского мониторирования, средняя ЧСС исходно составляла 76,53Ђ12,32 уд/мин и 71,32Ђ10,42 уд/мин в конце шестой недели (р=0,002). В течение 6-недельного лечения тразодоном не отмечалось развития новых нарушений проводимости, не было изменений в длительности интервалов PQ (PR), комплекса QRS или QT_c. Основным побочным эффектом являлась выраженная седация (10 больных, в 2 случаях - отмена препарата).

Результаты исследований приведены в табл. 3.

Во второй части этого исследования изучалась частота желудочковых нарушений ритма сердца у больных, получавших тразодон [72]. Допустив предположение, что все больные будут иметь ожидаемое количество ЖЭ, авторы разработали следующие критерии для характеристики значимых изменений желудочковой эктопии: 5-кратное увеличение или уменьшение числа ЖЭ или аллоритмических форм, возникновение их впервые. Из 26 больных, у которых отмечалось некоторое увеличение или уменьшение числа ЖЭ, у 8 пациентов (31%) регистрировались критерии ухудшения, у 3 больных (11%) - критерии улучшения, у 15 больных (58%) изменений зарегистрировано не было. У 8 больных, имевших критерии ухудшения, у 4 пациентов (50%) регистрировалось либо увеличение числа ЖЭ на фоне исходно малого их количества, появление эпизодов групповой ЖЭ, либо ЖЭ развивалась в результате отмены ?-адреноблокаторов. У оставшихся 4 больных, имевших критерии ухудшения, наличие связи между приемом тразодона и увеличением числа ЖЭ доказать не удалась. У некоторых больных этой группы ЖЭ могла развиться и вследствие других причин: отмены имипрамина (обладающего способностью подавлять ЖЭ), некомплаентностью по отношению к

Таблица 3. Клинические исследования антидепрессантов второго поколения

Количество больных	Категория больных	Средний возраст	Лечение	Продолжительность лечения	Конечные точки	Средняя суточная доза, мг	Результаты
46 [72]	ИБС, АГ, ХСН, РБС, нарушена проводимости	57,6	Тразодон	6 недель	СС эффекты, влияние на желудочковую эктопию	341 (n=11), 191 (n=24)	Ортостатическая гипотония (8,6%), нет изменений PQ (PR), QRS или QT_c , достоверное ?ЧСС (р=0,002), нет изменений желудочковой эктопии
10 [74]	ХСН	69	Имипрамин Бупропион	3 недели для каждого препарата	СС эффекты	Имипрамин: 197Ђ78 Бупропион: 445Ђ16	Нет изменений ФВ ЛЖ, ортостатическая гипотония (50%) в группе имипрамина
36 [75]	Нарушения проводимости, ХСН, желудочковые нарушения ритма	69Ђ9	Бупропион	3 недели	Влияние на ЭКГ, СС эффекты	442Ђ47	Нет изменений ФВ ЛЖ, нет ортостатической гипотонии, нет влияния на ЭКГ, подавление ЖЭ (82%), ?АД в положении лежа (5,6%)

препаратам других групп, способных подавлять желудочковую эктопическую активность. Только у 1 пациента произошло необъяснимое увеличение числа ЖЭ. Авторы пришли к заключению, что у больных, имеющих признаки нарушений проводимости, ХСН и страдающих депрессией, тразодон является безопасной и эффективной альтернативой антидепрессантов других групп, особенно ТЦА.

В заключение следует сказать, что, не смотря на изучение эффектов тразодона у малого количества тщательно отобранных больных, полученные результаты позволяют говорить об отсутствии серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме данного препарата. В крайне редких случаях тразодон способен увеличить число ЖЭ. Ему присущ седативный эффект, который при назначении препарата в дневное время может явиться неприемлемым побочным эффектом.

Бупропион. Бупропион является слабым ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина, механизм действия которого до конца неизвестен. Предполагают, что свои антидепрессивные свойства бупропион реализует через стимуляцию выработки катехоламинов. Повышение концентрации норадреналина, как и в случае использования ТЦА, может вызвать повышение АД и увеличение ЧСС. В современной кардиологической практике бупропион не нашел широкого применения.

Проводилось двойное слепое перекрестное сравнение бупропиона и имипрамина у 10 больных, имеющих признаки ХСН и депрессии (средний возраст 69 лет) [74]. Авторы оценивали изменения функции ЛЖ и уровня АД. Пациенты рандомизировались для лечения имипрамином при постепенном увеличении дозировки до достижения целевой 3,5 мг/кг/сутки на 12 день приема или для лечения бупропионом, дозировка которого также титровалась до достижения 8 мг/кг/сутки или максимальной дозировки 450 мг/сутки. "Безлекарственный" период перед началом приема каждого из препаратов составил 5 дней. Определялись плазменные концентрации препаратов. На 10-й день исследования авторы установили, что 200 нг/мл является минимальной целевой плазменной концентрацией имипрамина и его метаболита, десметилимипрамина. Также исследовались плазменные концентрации бупропиона и его метаболитов. Однако установить целевые концентрации препарата в плазме крови авторам не удалось. Среднесуточная доза имипрамина составила 197Ђ78 мг (3 мг/кг), бупропиона - 445Ђ16 мг (8,8 мг/кг). Радионуклидная ангиография выполнялась всем больным перед включением в исследование, а также после 3-недельного периода назначения каждого из исследуемых препаратов. Исходная ФВ ЛЖ у 9 из 10 больных составила 31% (19-54%). После периода назначения каждого из препаратов по данному показателю не было получено различий по сравнению с исходным. У половины больных (5 из 10), получавших имипрамин, развилась тяжелая ортостатическая гипотония, что послужило причиной отмены препарата. У пациентов, прекративших прием имипрамина из-за ортостатической гипотонии, средняя суточная дозировка препарата составила 165Ђ74 мг (2,3 мг/кг), а средняя концентрация в плазме крови - 106Ђ46 нг/мл. Авторами был сделан вывод о том, что у больных, имеющих признаки ХСН и депрессии, использование бупропиона более безопасно по сравнению с имипрамином из-за низкой частоты развития ортостатической гипотонии и отсутствия влияния на функцию ЛЖ.

С использованием бупропиона также проводилось 3-хнедельное исследование у 36 больных, имевших признаки поражения сердца и "большой" депрессии по DSM-III (средний возраст 69Ђ9 лет) [75]. К поражению сердца авторы отнесли: предсуществующую дисфункцию ЛЖ (15 больных), желудочковые нарушения ритма сердца (15 больных), нарушения проводимости (21 больной). Начальная дозировка бупропиона составила 150 мг/сутки и постепенно увеличивалась до 450 мг/сутки к 7-му дню исследования. Обследование сердечно-сосудистой системы проводилось исходно и на 7-10 день лечения бупропионом. Исходное обследование включало измерение АД 3 раза в день, радионуклидную ангиографию, регистрацию ЭКГ. У 34 больных, завершивших исследование, не было получено различий между показателями средней ЧСС за сутки до начала лечения и на фоне приема бупропиона. Также на фоне приема бупропиона у больных с исходно тяжелой дисфункцией ЛЖ не наблюдалось изменений его диастолической и систолической функций. Ортостатические колебания АД в течение исследования были незначительными. У больных, имевших нарушения проводимости до включения в исследование, не было зарегистрировано их усугубления. Изменения средних величин длительности интервалов PQ (PR) и комплексов QRS также были незначительными. Однако, бупропион приводил к достоверному повышению систолического и диастолического АД в положении лежа по сравнению с исходными значениями этих показателей (145/79Ђ20/9 мм рт.ст. и 140/76Ђ16/7 мм рт.ст., соответственно, р<0,01 для систолического АД и р<0,005 для диастолического АД). В результате авторы пришли к заключению, что бупропион следует с осторожностью назначать пациентам, страдающих АГ. Следует подчеркнуть, что у больных, имевших более 10 ЖЭ/час исходно, бупропион вызывал достоверное уменьшение их количества (32Ђ40 ЖЭ/час на фоне лечения бупропионом и 172Ђ134 ЖЭ/час исходно, р<0,005). Один пациент был исключен из исследования из-за увеличения числа ЖЭ на фоне приема исследуемого препарата. Авторы пришли к заключению о том, что бупропион является безопасным антидепрессантом, использование которого возможно у больных с признаками поражения сердечно-сосудистой системы.

Эффекты бупропиона у больных с ССЗ изучались в малом количестве исследований с участием очень малого количества пациентов. Тем не менее, доступные литературные данные позволяют предположить, что использование бупропиона у больных с дисфункцией ЛЖ более предпочтительно нежели использование имипрамина. С особой осторожностью бупропион следует назначать лицам с АГ из-за способности препарата повышать АД. Следует подчеркнуть и тот факт, что исследования бупропиона у больных, страдающих ИБС, не проводились.

Антидепрессанты III поколения

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС подавляют обратный захват серотонина пресинаптическими нервными окончаниями, что приводит к повышению серотонинергической активности в синаптической щели. Серотонин оказывает множество воздействий на сосуды, тромбоциты, проводящую систему сердца. Большинство сердечно-сосудистых побочных эффектов СИОЗС развиваются из-за их способности взаимодействовать с другими препаратами, метаболизирующимися в системе цитохрома Р450 (CYP). Ингибиция CYP может привести к повышению концентрации отдельных антиаритмических препаратов, ?-адреноблокаторов, антигистаминных препаратов и антагонистов кальция.

Было установлено, что частота побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании СИОЗС менее 0,0003% [76]. Эта цифра основывается на данных, представленных фармацевтическими компаниями. Однако, были описаны и такие побочные сердечно-сосудистые эффекты, как бради- и тахикардия, АВ-блокады и даже летальные исходы при передозировке препаратов этой группы [77-82]. Многочисленные исследования продемонстрировали высокую эффективность СИОЗС у больных без ССЗ. У данной категории больных регистрировались минимальные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. В доступной нам литературе опубликованы результаты нескольких исследований, изучавших применение препаратов данной группы у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Было проведено двойное слепое рандомизированное 6-недельное исследование, сравнивавшее эффекты СИОЗС пароксетина и нортриптилина у 81 больного, страдавших ИБС и депрессией (средний возраст 58Ђ13 лет) [83]. Первичной целью данного исследования являлось изучение эффективности и безопасности двух препаратов. Исходные показатели, характеризовавшие тяжелую депрессию, были одинаковы в обеих группах больных. 41 пациенту назначался пароксетин в дозе 20-30 мг/сутки, 40 больных получали нортриптилин. Начальная дозировка последнего составила 25 мг/сутки, затем повышалась до 50 мг/сутки с попыткой достичь целевой терапевтической концентрации в плазме крови 50-150 нг/мл. Конечные среднесуточные дозы составили для пароксетина 22Ђ5 мг, для нортриптилина - 74Ђ30 мг. В конце 6-й недели исследования различий по антидепрессивной активности между препаратами получено не было. 10 (25%) из 40 больных, получавших нортриптилин, прервали лечение. У 7 из этих 10 больных развились следующие осложнения: синусовая тахикардия, определяемая как ЧСС >120 в минуту и более (4 больных), приступы стенокардии и связанные с этим изменения сегмента ST на ЭКГ (1 больной), проаритмия (2 больных). В группе пароксетина один пациент прервал лечение из-за развития нестабильной стенокардии. Более того, использование нортриптилина привело к достоверному увеличению ЧСС по сравнению с исходными показателями (83 удара в минуту на 6-й неделе и 75 ударов в минуту исходно, р<0,001). Авторы пришли к заключению, что оба препарата эффективны как антидепрессанты у больных, страдающих ИБС и депрессией. Они также подчеркнули, что использование нортриптилина связано с большей частотой развития серьезных сердечно-сосудистых событий, нежели при использовании пароксетина.

В другом исследовании сравнивались сердечно-сосудистые эффекты флуоксетина и нортриптилина [84]. Флуоксетин назначался 27 больным (средний возраст 73,7Ђ9 лет), в то время как нортриптилин применялся у 60 больных (средний возраст 69,5Ђ9,2 года). У пациентов, принимавших участие в этом исследовании, имела место следующая патология сердца: ХСН (45 больных), нарушения проводимости (62 больных), желудочковые нарушения ритма (49 больных), перенесенный инфаркт миокарда (47 больных). Начальная дозировка флуоксетина составила 20 мг/сутки. Через 2 недели дозировку увеличивали, а на 4-й неделе лечения достигали максимальной - 60 мг/сутки. В группе нортриптилина стартовая доза препарата составляла 1 мг/кг/сутки и титровалась до достижения плазменной терапевтической концентрации от 50 до 150 нг/мл. Конечные среднесуточные дозировки препаратов авторами не указывались.

Первичными конечными точками исследования являлись изменения ЧСС и ритма сердца, ФВ ЛЖ, интервалов ЭКГ и уровней АД [84]. Достоверных различий в изменениях указанных параметров между группами зарегистрировано не было, но большее количество побочных реакций отмечалось в группе нортриптилина. На 2-й неделе приема флуоксетина отмечалось достоверное урежение ЧСС (78Ђ14 ударов/мин исходно и 73Ђ12 ударов/мин в конце 2-й недели, р=0,0002) наряду с ростом уровня систолического АД в горизонтальном положении (128Ђ13 мм рт.ст. исходно и 131Ђ14 мм рт.ст. в конце 2-й недели, р=0,02). Также в конце второй недели в группе пациентов, принимавших флуоксетин, отмечалось увеличение ФВ ЛЖ у больных, у которых данный показатель исходно составлял 50% и менее (35Ђ11,1% исходно и 37,4Ђ11,8% в конце второй недели, р=0,05). Достоверных различий в длительности интервалов ЭКГ и проявлениях желудочковой эктопической активности получено не было.

У больных, принимавших нортриптилин, напротив, на 2-й неделе отмечалось достоверное увеличение ЧСС и уровня диастолического АД в положении лежа [84]. ЧСС, исходно составлявшая 75Ђ9 ударов/минуту, возросла до 82Ђ9 ударов/минуту (p<0,0001), а диастолическое АД в горизонтальном положении возросло с исходно составлявшего 74Ђ8 мм рт.ст. до 77Ђ8 мм рт.ст. (р=0,0002). В группе нортриптилина также отмечалось статистически достоверное снижение систолического АД в положении стоя (127Ђ10 и 120Ђ10 мм рт.ст., р=0,02). Вероятно, это явилось причиной того, что ортостатическое падение АД в группе нортриптилина регистрировалось значительно чаще. Ортостатическое падение АД определяли как разницу между уровнями систолического АД в горизонтальном и вертикальном положении. Исходно данный показатель составил 3Ђ10 мм рт.ст. и 11Ђ13 мм рт.ст. в конце 2-й недели (р<0,0001). У больных с исходной ФВ ЛЖ, равной 50% и менее, прием нортриптилина приводил к статистически значимому уменьшению данного показателя (33,1Ђ9,4% исходно и 30,9Ђ10,7% в конце 2-й недели, р=0,04). Однако прием нортриптилина ассоциировался с достоверным уменьшением числа желудочковых экстрасистол за час (118Ђ105 исходно и 62Ђ63 в конце 2-й недели, р=0,01).

Из 8 пациентов, принимавших флуоксетин и выбывших из исследования, только у одного больного развился серьезный побочный эффект [84]. У данного больного, исходно имевшего желудочковые нарушения ритма сердца, на фоне приема препарата произошло их достоверное увеличение. Однако после прекращения приема исследуемого препарата нарушения ритма продолжали усугубляться в течение четырех недель.

В группе нортриптилина 15 больных (25%) из 60 не завершили своего участия в исследовании. У 12 из 15 пациентов развились серьезные побочные эффекты. У 4 больных развилась непереносимая ортостатическая гипотония, у 3 больных отмечался проаритмический эффект, у 2 пациентов развился острый инфаркт миокарда, у 2 больных - АВ-блокада 2:1, а у 1 больного - тяжелая сердечная недостаточность. Следует отметить, что в группе больных, принимавших флуоксетин, летальных исходов зарегистрировано не было. В процессе лечения в группе принимавших нортриптилин умерли 2 пациента. Являлись ли эти летальные исходы следствием приема нортриптилина, -неизвестно. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что прием флуоксетина не сопровождается развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в виде ортостатической гипотонии, нарушений проводимости и тахикардии, свойственных для нортриптилина.

Эффекты флуоксетина также изучались в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 54 больных, недавно перенесших инфаркт миокарда и страдающих депрессией (средний возраст 54,1Ђ11,3 лет) [85]. Депрессия диагностировалась с использованием госпитальной шкалы Гамильтона для оценки депрессии, также проводился скрининг на враждебность с использованием опросника оценки выраженности психопатологической симптоматики, состоящего из 90 утверждений (Symptom Check List, SCL-90). В этом 25-недельном исследовании пациенты были рандомизированы для приема 20 мг флуоксетина в сутки или плацебо. Дозировка флуоксетина могла быть увеличена до 40 мг/сутки на 3-й неделе исследования и до 60 мг/сутки на 6-й неделе исследования (в зависимости от ответа на проводимую терапию). Антидепрессивный эффект определяли как уменьшение интегрального показателя шкалы Гамильтона на 50% и более. АД измеряли исходно, затем в конце 6,9 и 25 недель. Первичной конечной точкой исследования являлось определение изменений показателя шкалы Гамильтона, SCL-90, АД, ЧСС, интервала PQ (PR), комплекса QRS, интервала QT_c и ФВ ЛЖ. Достигнутая среднесуточная дозировка флуоксетина составила 47,3Ђ19,1 мг. Антидепрессивный ответ во всех временных точках не отличался между группами пациентов, получавших флуоксетин или плацебо. Только на 25-й неделе исследования отмечалось достоверное уменьшение показателей SCL-90 у больных, получавших флуоксетин по сравнению с группой плацебо. Также статистически значимых различий не было получено между значениями ФВ ЛЖ, ЧСС, интервалов PQ (PR), комплекса QRS, QT_c, регистрировавшимися как исходно, так и в любой временной точке данного исследования. Частота развития побочных эффектов (болевой синдром в грудной клетке и повторная госпитализация) существенно между группами не отличалась. Авторы пришли к заключению, что применение флуоксетина в качестве антидепрессанта является безопасным у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда.

Эффекты сертралина изучались в многоцентровом открытом пилотном исследовании Sertraline Anti-Depressant Heart Attack Trial (SADHAT) [86]. Сертралин назначался 26 пациентам (средний возраст 57,9Ђ12 лет) по поводу тяжелой депрессии, диагностированной в течение 5-30 дней от момента госпитализации по поводу развития острого инфаркта миокарда (ОИМ).

В начале исследования сертралин назначался в дозе 50 мг/сутки. Спустя 4 недели, дозировка препарата могла быть увеличена до 100 мг/сутки. Затем, с двухнедельными интервалами, дозировка препарата могла увеличиваться на 50 мг/сутки до достижения максимальной (200 мг/сутки). Однако только у 2 пациентов удалось достичь дозировки более 100 мг сертралина в сутки в конце исследования. "Большой" депрессивный эпизод диагностировался с использованием структурированного диагностического интервью (Diagnostic Interview Schedule, DIS), модифицированных критериев DSM-IV и опросника Бека для оценки депрессии (Beck Depression Inventory, BDI). Первичными конечными точками исследования являлись оценка эффективности препарата и изменения ЧСС, ЭКГ, АД в горизонтальном и вертикальном положении, ФВ ЛЖ и желудочковой эктопической активности. Антидепрессивный эффект оценивали с использованием госпитальной шкалы Гамильтона для оценки депрессии, BDI и шкалы общей клинической оценки. Следует сказать, что не было получено достоверных различий между значениями указанных выше параметров (исходными и полученными в процессе исследования). Сертралин показал себя эффективным антидепрессантом и хорошо переносился данной категорией пациентов.

Исследование Sertraline Antidepressant Heart Randomized Trial (SADHART) явилось продолжением исследования SADHAT [87]. Это рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводилось у 369 больных (средний возраст 57,1 года) с тяжелой депрессией и имеющих ОИМ (294 пациента) или нестабильную стенокардию (75 пациентов). Больным случайным образом назначался сертралин или плацебо. Средняя ФВ ЛЖ в группе сертралина составила 54Ђ10% и 52Ђ13% в группе плацебо. Первичной конечной точкой исследования явилась оценка изменений ФВ ЛЖ в ходе лечения по сравнению с исходными. Вторичными конечными точками являлись изменения ЧСС, АД, интервалов ЭКГ, частота развития желудочковой тахикардии и сердечно-сосудистых событий (ОИМ, инсульта, стенокардии высоких функциональных классов, выраженной ХСН, смерти). Вариабельность ритма сердца (ВРС) оценивали по показателю SDNN (стандартное отклонение в продолжительности интервалов RR между последовательными комплексами синусового ритма) [88]. Этот метод используется для оценки симпатической гиперстимуляции, которая приводит к уменьшению ВРС. В течение первых двух недель исследования всем пациентам назначалось плацебо. Пациентам, рандомизированным к приему сертралина, препарат назначался в дозировке 50 мг/сутки. В конце 12-й недели у каждого пациента могла быть достигнута дозировка 200 мг сертралина в сутки (в зависимости от клинического эффекта и переносимости). В случае развития побочных эффектов, дозировка на время могла быть уменьшена на 50 мг/сутки. Тем самым достигался прием, по крайней мере, 50 мг сертралина в сутки. Исследование продолжалось в течение 24 недель. Исходные демографические и клинические характеристики исследуемых групп пациентов были сопоставимы.

В конце 24-недельного периода исследования межу группами больных, получавших сертралин или плацебо, не было зарегистрировано достоверных различий в значениях ФВ ЛЖ [87]. Кроме того, также не было получено существенных различий в значениях вторичных конечных точек (ЧСС, АД, длительность интервалов PQ (PR), комплекса QRS, QT_c или SDNN). Хотя частота сердечно-сосудистых событий была ниже в группе больных, получавших сертралин, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо, это различие не носило характер существенного (14,5% и 22,4%, соответственно). Авторы сделали вывод, что использование сертралина эффективно и безопасно у больных с ОИМ или нестабильной стенокардией. Следует заметить, что в будущем для оценки влияния сертралина на летальность у больных данных категорий требуется проведение более масштабных исследований.

Доказано, что в течение года после ОИМ сниженная ВРС является независимым предиктором смертности [89]. Доказан тот факт, что больные с депрессией, развившейся вслед за ОИМ, имеют более выраженную дисфункцию автономной нервной системы. Это подтверждается более низкими значениями ВРС по сравнению с таковыми больных без депрессии [90]. Исследователи рандомизировали 38 пациентов с депрессией и недавно перенесенным ОИМ (средний возраст 62Ђ11 лет) для приема 50 мг сертралина в сутки или плацебо в течение 6 месяцев [91]. Считалось, что у пациентов имелась депрессия, если показатель стандартизованного опросника для диагностики депрессии (standardized Inventory to Diagnose Depression, sIDD) составлял более 15. Опрос проводили за 2 недели до выписки или в течение 2 недель от момента развития ОИМ. Критериями исключения являлись: мерцательная аритмия, желудочковая экстрасистолия (более 100 в час), тяжелая сердечная недостаточность, жизнеугрожающие сопутствующие заболевания, неспособность заполнить опросник и использование антидепрессантов перед включением в исследование. В качестве группы сравнения служили 11 пациентов соответствующего возраста в стабильном состоянии после ОИМ, показатель sIDD которых был ниже 15, что расценивалось как "нормальная" частота восстановления автономной функции сердца. Первичной целью исследования являлось определение влияния сертралина на темпы восстановления автономной функции сердца у больных, перенесших ОИМ в недавнем прошлом (о вегетативной функции судили по показателю SDNN). Значения sIDD в группе больных, получавших сертралин и плацебо, были сопоставимы (21Ђ6,7 и 23Ђ6,4, соответственно). Не отмечалось различий в исходных показателях SDNN между указанными группами пациентов (111Ђ10 мсек и 102Ђ7мсек). Для сравнения следует отметить, что показатель SDNN в группе больных без признаков депрессии составлял 107Ђ9 мсек. Однако, на 22-й неделе лечения в группе больных, получавших сертралин, отмечалось увеличение значения SDNN со 111Ђ10 мсек до 115,4Ђ11 мсек, тогда как в группе получавших плацебо, напротив, отмечалось уменьшение этого показателя со 102Ђ7 мсек до 86,1Ђ10 мсек. Различие в значениях SDNN между группами было статистически достоверным (р<0,04). Более того, различия в частоте восстановления автономной функции сердца между двумя группами также носили достоверный характер (p<0,05). Авторы пришли к заключению, что применение сертралина ускоряет восстановление SDNN у больных, недавно перенесших ОИМ. Они также предположили, что препарат способен оказывать влияние на отдаленные результаты.

В доступной литературе опубликованы сведения о том, что у больных, страдающих депрессией, повышена активность тромбоцитов по сравнению с таковой у больных без признаков депрессии [92, 93]. Также опубликованы данные о способности СИОЗС влиять на функцию тромбоцитов [94]. Однако до сих пор нет ответа на вопрос, какие именно эффекты препараты этой группы оказывают на активность тромбоцитов, тромбоз и прогредиентное течение ИБС [95, 96].

У больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы эффекты СИОЗС изучались более широко, чем влияния антидепрессантов других групп. Из группы СИОЗС изучались эффекты только пароксетина, флуоксетина и сертралина. В зависимости от препарата, СИОЗС сравнивались либо с представителями ТЦА, либо с плацебо. Из ТЦА в этих исследованиях чаще всего назначался нортриптилин вследствие более благоприятного профиля побочных реакций по сравнению с другими трицикликами. Результаты небольших клинических исследований показали, что СИОЗС более безопасны, чем ТЦА у больных с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы: ИБС, нарушениями проводимости и дисфункцией ЛЖ. В этих же исследованиях было продемонстрировано, что использование СИОЗС не сопровождается развитием ортостатической гипотонии, препараты этой группы обладают минимальным влиянием на проводимость сердца и практически не влияют на сократительную функцию ЛЖ. По сравнению с плацебо, сертралин зарекомендовал себя как безопасный и эффективный препарат для лечения депрессии у больных с ОИМ или нестабильной стенокардией.

В таблице 4 представлено сравнение клинических исследований СИОЗС.

Значительный интерес представляют результаты первого российского многоцентрового проспективного исследования КООРДИНАТА (Клинико-эпидемиолОгическая прОграмма изучения депРессии в карДиологической практИке: у больНых Артериальной гиперТонией и ишемической болезнью сердцА), целью которого являлось изучение частоты тревожной и депрессивной симптоматики у больных артериальной гипертонией и ИБС, а также ее влияния на кардиоваскулярный прогноз [15, 97]. Исследование было начато в 2004 г. В исследовании приняли участие более трех тысяч больных ИБС и более полутора тысяч больных артериальной гипертонией. 99% больных ИБС страдали АГ. Согласно полученным результатам, частота тревожной и депрессивной симптоматики составила 30% и 38% у больных АГ и ИБС, соответственно. Терапевтическая часть исследования была посвящена применению селективного стимулятора обратного захвата серотонина (ССОЗС) - тианептина - у описанной категории больных. Из числа больных, прошедших первичное обследование, каждому врачу предлагалось включить в терапевтическую часть программы 2 пациентов с АГ и/или ИБС. При этом первому пациенту тианептин назначался в дополнение к стандартной терапии сердечно-сосудистого заболевания, а второй пациент продолжал получать только соматотропную терапию (контрольная группа). По

Таблица 4. Клинические исследования СИОЗС

Количество больных	Категория больных	Средний возраст ЂSD	Лечение	Продолжительность лечения	Конечные точки	Средняя суточная доза ЂSD, мг	Результаты
81 [83]	ИБС	58Ђ13	Пароксетин (41) Нортриптилин (40)	6 недель	Антидепрессивные эффекты Сердечно-сосудистые эффекты	Пароксетин 22Ђ5 Нортриптилин 74Ђ30	Нет разницы в антидепрессивных эффектах. Нортриптилин: высокая частота побочных сердечно-сосудистых эффектов (25%), достоверное ?ЧСС (р<0,001)
87 [84]	ХСН (ФВ ЛЖ©50%), нарушения проводимости	73,3Ђ9	Флуоксетин (27) Нортриптилин (60)	7 недель	Сердечно-сосудистые эффекты	Не указаны	Не получено статистически значимых различий между группами. Нортриптилин: ?ЧСС, ортостатическая гипотония, ?ЖЭ
54 [85]	Недавно перенесенный ОИМ	54,1Ђ11,3	Флуоксетин (27) Плацебо (27)	25 недель	Снижение враждебности Сердечно-сосудистые эффекты	47,3Ђ19,1	Нет отличий по антидепрессивному эффекту от плацебо Флуоксетин: нет изменений АД, ЧСС, ЭКГ или ФВ ЛЖ по сравнению с исходными
26 [86]	Недавно перенесенный ОИМ (ФВ ЛЖ ™35%)	57,9Ђ12	Сертралин	16 недель	СС эффекты	79,8Ђ38,7	Нет изменений ЧСС, ЭКГ, АД, ФВ ЛЖ или ЖЭ по сравнению с исходными
369 [87]	Недавно перенесенный ОИМ или нестабильная стенокардия	56,8Ђ11,1	Сертралин (186) Плацебо (183)	24 недели	Изменения ФВ ЛЖ, СС неблагоприятные эффекты	68,8Ђ40,1	Сертралин: нет статистически значимых изменений ФВ ЛЖ, ЧСС, АД, PQ, QRS или SDNN по сравнению с плацебо
38 [91]	Недавно перенесенный ОИМ	62Ђ11	Сертралин (12) Плацебо (15)	6 мес	ВРС	Не указаны	Сертралин: статистически значимые различия по SDNN на 22-й неделе по сравнению с плацебо (p<0,04)

клинико-социодемографическим показателям группы были сопоставимы. Тианептин назначался в дозе 25-37,5 мг/ сутки в зависимости от возраста пациента. 6-недельная терапия тианептином сопровождалась снижением интегрального показателя по шкале депрессии HADS на 36% (с 13,1Ђ2,75 до 8,43Ђ3,64, р<0,0001). В контрольной группе также произошло снижение среднего суммарного значения данного показателя (с 13,15Ђ2,65 до 11,79Ђ3,31), было менее выраженным, чем в группе тианептина (р<0,001).

Кроме того, назначение тианептина обеспечивало лучший контроль систолического АД. Так, к концу периода лечения уровень систолического АД в основной группе был достоверно ниже, чем в контрольной группе (140,6Ђ15,3 мм рт.ст. и 146,0Ђ16,7 мм рт.ст., соответственно, р<0,01).

В исследовании также оценивалась переносимость назначенного лечения. Так, переносимость терапии оценили как "отличную" и "хорошую" 71,4% больных основной и только 45,6% больных контрольной группы (p<0,001), как "удовлетворительную" - 27 и 49,7% (р<0,001) и как "неудовлетворительную" - 1,6 и 4,7% (р=0,12), соответственно. Следует заметить, что отмена тианептина потребовалась только в 2 случаях, а корректировка его дозы - в 6. В группе соматотропной терапии лечение было отменено в 10 случаях, а корректировка доз препаратов проводилась в 4 случаях. Более подробно результаты терапевтической части исследования представлены в работе Е.И. Чазова и соавт. (2005) [97].

ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

У больных, страдающих депрессией в сочетании с ХСН, ИБС, недавно перенесших ОИМ, повышен риск ВСС. В настоящее время оценка признанных факторов риска и лечение депрессии у данной категории пациентов постепенно становится обязательным. Группу риска по развитию осложнений антидепрессивной терапии составляют больные с подтвержденной ИБС, ХСН, нарушениями проводимости, недавно перенесенным ОИМ и постуральной гипотонией. Перед назначением любого антидепрессанта следует тщательно оценивать соотношение "риск:польза". При выборе антидепрессанта клиницистам следует тщательно оценивать вид и тяжесть поражения сердца, вид и тяжесть депрессивного расстройства, знать профиль побочных эффектов каждого препарата и, самое главное, владеть результатами клинических исследований по данному препарату.

В настоящее время доказано, что лечение депрессии ТЦА у больных ИБС, ХСН, перенесших ОИМ относительно безопасно в течение короткого периода времени. Однако длительное применение препаратов этой группы полностью не изучено. Как известно, ортостатическая гипотония является серьезным побочным эффектом ТЦА. Ее развитие чаще связано с назначением третичного амина (имипрамина), нежели с назначением вторичного амина (нортриптилина). Частота развития ортостатической гипотонии выше с пациентов с предсуществующим постуральным снижением систолического АД на 10-15 мм рт.ст. Следовательно, у больных данной категории ТЦА необходимо применять крайне осторожно или не использовать вовсе. Больные, получающие постоянную антигипертензивную терапию, также составляют группу риска по развитию ортостатической гипотонии.

Антидепрессанты второго поколения тразодон и бупропион изучались в небольших клинических исследованиях. Тразодон продемонстрировал низкую частоту развития ортостатической гипотонии и практически полное отсутствие влияния на электрическую активность сердца. Основным лимитирующим фактором его приема является выраженная седация в течение дня. У больных с нарушениями проводимости сердца, систолической дисфункцией ЛЖ в качестве безопасной альтернативы может служить бупропион. Однако если у больного исходно имеется артериальная гипертония, предпочтение следует отдавать препаратам других групп. Для оценки влияния бупропиона на заболеваемость и смертность у больных ИБС необходимо проведение дальнейших исследований и сравнение его с вновь синтезируемыми лекарственными средствами.

В настоящее время СИОЗС считают самыми безопасными антидепрессантами. В отличие от ТЦА, СИОЗС несвойственно развитие ортостатической гипотонии. Также при назначении СИОЗС не наблюдается развития нарушений проводимости сердца, как при использовании ТЦА и препаратов других групп. Сравнение СИОЗС с антидепрессантами других групп, например, бупропионом, позволит выяснить безопасность этих препаратов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, проведение дальнейших исследований необходимо для выяснения влияний СИОЗС на функцию тромбоцитов.

Несмотря на ограниченность имеющихся данных, представляется возможным дать некоторые рекомендации по выбору антидепрессантов для пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В целом, больным ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе назначение пароксетина или сертралина является безопасным. У пациентов, перенесших ОИМ, предпочтение следует отдавать флуоксетину или сертралину. Назначение сертралина является даже более предпочтительным за счет лучшего профиля побочных эффектов последнего. Для изучения влияния этих препаратов на уровень летальности у данной категории больных необходимо проведение дальнейших исследований. Пациентам с ХСН могут быть назначены флуоксетин или сертралин. Однако, и у этой категории больных назначение сертралина предпочтительнее из-за отсутствия влияния на ФВ ЛЖ.

Сертралин повышает ВРС, но не доказано, что этот эффект приводит к снижению смертности больных, недавно перенесших ОИМ. Учитывая профили побочных эффектов и возможные взаимодействия с другими лекарственными препаратами, можно сделать заключение, что пароксетин, флуоксетин и сертралин могут считаться самыми безопасными антидепрессантами с точки зрения их использования у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Применение тианептина в дополнении к стандартной терапии АГ и ИБС позволяет корректировать тревожно-депрессивный статус пациентов, обеспечивает улучшение переносимости терапии, а также улучшение контроля систолического АД, а также является безопасным. Однако, по всей вероятности, для более всестороннего изучения эффектов единственного представителя группы ССОЗС - тианептина - потребуется проведение многоцентровых двойных слепых исследований, в том числе и для сравнения его эффектов с таковыми "эталонных" препаратов.

Результаты приведенных выше исследований наглядно продемонстрировали, что депрессивные расстройства per se являются независимым фактором риска развития ИБС и острого инфаркта миокарда в частности, а вторичные депрессии утяжеляют течение соматического заболевания, неизбежно приводя к росту уровня смертности. Следовательно, как можно более раннее начало терапии депрессий может способствовать снижению частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний, а именное ИБС и связанных с ней событий.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

-- Психокардиология /А.Б. Смулевич, А.Л. Сыркин, М.Ю. Дробижев, С.В. Иванов. - Москва: Медицинское Информационное Агентство, 2005. - 784 с.

-- Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the National Comorbidity Survey /R.C. Kessler, K.A. McGonagle, S. Zhao, et al. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1994. - Vol. 51. - P. 8-19.

-- The prevalence and distribution of major depression in a national community sample: the National Comorbidity Survey / D.G. Blazer, R.C. Kessler, K.A. McGonagle, M.S. Swartz // Am. J. Psychiatry. - 1994. - Vol. 151. - P. 979-986.

-- The American Psychiatric Association. Mood disorders /The diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4^th ed., - Washington, DC: American Psychiatric Association. - 1994. - P. 317-391.

-- Benowitz, N.L. Antihypertensive agents / Benowitz, N.L.//Basic and clinical Pharmacology, 8^th ed. / B.G. Katzung, ed. - New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001. - P. 155-180.

-- Akiskal, H.S. Mood disorders: introduction and overview /H.S. Akiskal// Kaplan&Sadock's comprehensive textbook of psychiatry, 7^th ed. /B.J. Sadock and V.A., eds. - Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2000. - P. 1284-1440.

-- Stahl, S.M. Depression and bipolar disorders / Stahl, S.M. //Neuroscientific basis and practical application, 2^nd ed. - Cambridge: Cambridge University Press, 2000. - P. 135-197.

-- Comorbidity of depression with other medical diseases in elderly /K.R. Krishnan, M. Delong, H. Kraemer, et al.// Biol. Psychiatry. - 2002. - Vol. 52. - P. 559-588.

-- Relationship of depression to increased risk of mortality and rehospitalization in patients with congestive heart failure / W. Jiang, J. Alexander, E. Christopher, et al. // Arch. Intern. Med. - 2001. - Vol. 161. - P. 1849-1856.

-- Depressive symptoms and risks of coronary heart disease and mortality in elderly Americans / A.A. Ariyo, M. Haan, C.M. Tangen, et al., for the Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1773-1779.

-- Frasure-Smith, N. Depression and 18-month prognosis after myocardial infarction /N. Frasure-Smith, F. Lesperance, M. Talajic // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 999-1005.

-- The nature and course of depression following myocardial infarction /S.J. Schleifer, M.M. Macari-Hinson, D.A. Coyle, et al. // Arch. Intern. Med. - 1989. - Vol.149. - P. 1785-1789.

-- Prevalence of major depressive disorder in patients receiving ?-blocker therapy versus other medications /R.M. Carney, M.W. Rich, A. teVelde, et al. // Am. J. Med. - 1987. - Vol. 83. - P. 223-226.

-- Zuccala, G. The impact of depression on self-perceived health status /G. Zuccala, A. Cocchi, P. Carbonin //J. Am. Geriatr. Soc. - 1995. - Vol. 43. - P. 198-199.

-- Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в кардиологической практике: у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (КООРДИНАТА): результаты многоцентрового исследования / Е.И. Чазов, Р.Г. Оганов, Г.В. Погосова и др. // Кардиология. - 2007. - N3. - С. 28-37.

-- Treatment of depression after myocardial infarction and the effects on cardiac prognosis and quality of life: rationale and outline of the myocardial infarction and depression-intervention trial (MIND-IT) / R.H. van den Brink, J.P. van Melle, A. Honig, et al. // Am. Heart J. - 2002. - Vol. 144. - P. 219-225.

-- Rozanski, A. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy / A. Rozanski, J.A. Blumenthal, J. Kaplan // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 2192-2217.

-- Depression and the risk of coronary heart disease in the normative aging study / H.D. Sesso, I. Kawachi, P.S. Vokonas, D. Sparrow // Am. J. Cardiol. - 1998. -Vol. 82. - P. 851-856.

-- Depression as an antecedent to heart disease among women and men in the NHANES I study // A.K. Ferketich, J.A. Schwartzbaum, D.J. Frid, M.L. Moeschberger // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 1261-1268.

-- Roose, S.P. Death, depression, and heart disease / S.P. Roose, G.W. Dalack, S. Woodring // J. Clin. Psychiatry. - 1991. - Vol. 52 (suppl.) - P. 34-39.

-- Depression in coronary heart disease: what is the appropriate diagnostic threshold ? / M. Sullivan, A. LaCroix, J. Russo, et al. // Psychosomatics. - 1999. - Vol. 40. - P. 286-292.

-- Depression as a risk factor for coronary artery disease in men: the precursors study / D.E. Ford, L.A. Meal, P.P. Chang, et al. // Arch. Intern. Med. - 1998. - Vol. 158. - P. 1422-1426.

-- Creed, F. The importance of depression following myocardial infarction / F. Creed // Heart. - 1999. - Vol. 82. - P. 406-408.

-- Cohen, H.W. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricyclic agents // H.W. Cohen, G. Gibson, M.H. Alderman // Am. J. Med. - 2000. - Vol. 108. - P. 2-8.

-- Is the use of psychotropic drugs associated with increased risk of ischemic heart disease? / K.L. Lapane, S. Zierler, T.M. Lasater, et al. // Epidemiology. - 1995. - Vol. 6. - P. 376-381.

-- Yusuf, S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // S. Yusuf, S. Howken, S. Ounpuu, on behalf of the INTERHEART Study Investigators // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 937-952.

-- Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / A. Rosengren, S. Hawken, S. Ounpuu, et al. // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 953-962.

-- Consensus statement on depression, anxiety, and cardiovascular disease /J.C. Ballenger, J.R. Davidson, Y. Lecrubier, et al. and the International Consensus Group on Depression and Anxiety //J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Vol.62 (suppl. 8). - P. 24-27.

-- Havranek, E.P. Prevalence of depression in congestive heart failure / E.P. Havranek, M.G. Ware, B.D. Lowes // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 84. - P. 348-350.

-- Functional status and depression among men and women with congestive heart failure / T.A. Murberg, E. Bru, T. Aarsland, S. Svebak // Int. J. Psychiatry Med. - 1998. - Vol. 28. - P. 273-291.

-- Koenig, H.G. Depression in hospitalized older patients with congestive heart failure / H.G. Koenig // Gen. Hosp. Psychiatry. - 1998. - Vol. 20. - P. 29-43.

-- Fraticelli, A. Congestive heart failure in the elderly requiring hospital admission / A. Fraticelli // Arch. Gerontol. Geriatr. - 1996. - Vol. 23. - P. 225-238.

-- Prognostic importance of emotional support for elderly patients hospitalized with heart failure / H.M. Krumholz, J. Butler, J. Miller, et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 958-964.

-- Frasure-Smith, N. Depression following myocardial infarction: impact on 6-month survival / N. Frasure-Smith, F. Lesperance // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - N15. - P. 1819-1825.

-- Major depressive disorder in coronary artery disease / R.M. Carney, M.W. Rich, A. teVelde, et al. // Am. J. Cardiol. - 1987. - Vol. 60. - P. 1273-1275.

-- Depression and cognitive decline after coronary artery bypass grafting / G.M. McKhann, L.M. Borowicz, M.A. Goldborough, et al. // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1282-1284.

-- The psychology of men and women recovering from coronary artery bypass surgery / A.H. Con, W. Linden, J.M. Thompson, A. Ignaszewski // J. Cardiopulmonary Rehabil. - 1999. - Vol. 19. - P. 152 - 161.

-- Ventricular tachycardia and psychiatric depression in patients with coronary artery disease / R.M. Carney, K.E. Freedland, M.W. Rich, et al. // Am. J. Med. - 1993. - Vol. 95. - P. 23-28.

-- Скворцов, К.Ю. Эффективность тофизопама (грандаксина) в лечении ИБС: клинико-инструментальное подтверждение / К.Ю. Скворцов, Т.В. Головачева // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - N1. - С. 52-55.

-- Assessment of autonomic tone over a 24-hour period in patients with congestive heart failure / G. Panina, U.N. Knot, E. Nunziata, et al. // Am. Heart J. - 1995. - Vol. 129. - P. 748-753.

-- Klingenheben, T. Circadian variation of heart rate variability in postinfarction patients with and without life-threatening ventricular tachyarrhythmias / T. Klingenheben, U. Rapp, S.H. Hohnloser // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 1995. - Vol. 6. - P. 357-364.

-- Dynamics of low-frequency R-R interval oscillations preceding spontaneous ventricular tachycardia / V. Shusterman, B. Aysin, R. Weiss, et al. // Am. Heart J. - 2000. - Vol. 139. - P. 126-133.

-- Lown, B. Neural and psychological mechanisms and the problem of sudden cardiac death / B. Lown, R.L. Verrier, S.H. Rabinowitz // Am. J. Cardiol. - 1977. - Vol. 39. - P. 890-892.

-- Acute psychological disturbances preceding life-threatening ventricular arrhythmias / P. Reich, R.A. DeSilva, B. Lown, B.J. Murawski // JAMA. - 1981. - Vol. 246. - P. 233-235.

-- Ventricular tachycardia associated with psychological stress: the role of sympathetic nervous system // M.A. Brodsy, D.A. Sato, L.T. Iseri, et al. // JAMA. - 1987. - Vol. 257. - P. 2064-2067.

-- Increased Monday incidence of life-threatening ventricular arrhythmias: experience with a third-generation implantable defibrillator / R.W. Peters, S. McQuillan, S.L. Resnik, M.R. Gold // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 1346-1349.

-- Major depression and cardiac autonomic control / M. Lehofer, M. Moser, R. Hoehn-Saric, et al. // Biol. Psychiatry. - 1997. - Vol. 42. - P. 914-919.

-- Divergent effects of serotonin on coronary-artery dimensions and blood flow in patients with coronary atherosclerosis and control patients / P. Golino, F. Piscione, J.T. Willerson // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P.641-648.

-- Vikenes, K. Serotonin is associated with coronary artery disease and cardiac events / K. Vikenes, M. Farstad, J.E. Nordrehaug // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 483-489.

-- Harrigan, R.A. ECG abnormalities in tricyclic antidepressant ingestion / R.A. Harrigan, W.J. Brady // Am. J. Med. - 2000. - Vol. 108. - P. 2-8.

-- Effect of imipramine and notriptyline on left ventricular function and blood pressure in patients treated for arrhythmias / E.V. Giardina, L.L. Johnson, J. Vita, et al. // Am. Heart J. - 1985. - Vol. 109. - P. 992-998.

-- The antiarrhythmic effect of nortriptyline in cardiac patients with ventricular premature depolarizations / E.V. Giardina, T. Barnard, L.L. Johnson, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1986. - Vol. 7. - P. 1363-1369.

-- Cardiovascular effects of doxepine in cardiac patients with ventricular arrhythmias / E.V. Giardina, T.B. Cooper, R. Suckow, A.L. Saroff // Clin. Pharmacol. Ther. - 1987. - Vol. 42. - P. 20-27.

-- Blockade of the HERG human cardiac K(+) channel by the antidepressant drug amitriptyline / S.H. Jo, J.B. Youm, C.O. Lee, et al. // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 129. - P. 1474-1480.

-- Inhibition of the current of heterologously expressed HERG potassium channels by imipramine and amitriptyline / A.G. Teschemacher, E.P. Seward, J.C. Hancox, H.J. Witchel // Br. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 128. - P. 479-485.

-- Drug-induced heart failure / J. Feenstra, D.E. Grobbee, W.J. Remme, B.H. Stricker // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 33. - P. 1152-1162.

-- Tricyclic antidepressants and supine, standing, and exercise plasma norepinephrine / R.C. Veith, M.A. Raskind, R.F. Barnes, et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1983. - Vol. 33. - P. 763-769.

-- Clinical characteristics of imipramine-induced orthostatic hypotension / A.H. Glassman, J.T. Bigger, Jr., E.V. Giardina, et al. // Lancet. - 1979. - Vol. 1 (8114). - P. 468-472.

-- Ventricular premature beats and mortality after myocardial infarction / W. Ruberman, E. Weinblatt, J.D. Goldberg, et al. // N. Engl. J. Med. - 1977. - Vol. 297. - P. 750-757.

-- Effects of encainide, flecainide, imipramine and moricizine on ventricular arrhythmias during the year after acute myocardial infarction: the CAPS / The Cardiac Arrhythmia Pilot Study (CAPS) Investigators // Am. J. Cardiol. - 1988. - Vol. 61. - P. 501-509.

-- Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction / The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 321. - P. 406-412.

-- Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo / The CAST Investigators // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P. 781-788.

-- Effects of the antiarrythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction / The CAST II Investigators // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 227-233.

-- Roose, S.P. Antidepressant choice in the patient with cardiac disease: lessons from the cardiac arrhythmias suppression trial (CAST) studies / S.P. Roose, A.H. Glassman // J. Clin. Psychiatry. - 1994. - Vol. 55 (suppl. A). - P. 83-87.

-- Cardiovascular and antidepressant effects of imipramine in the treatment of secondary depression in patients with ischemic heart disease / M. Raskind, R. Veith, R. Barnes, G. Gumbrecht // Am. J. Psychiatry. - 1982. - Vol. 139. - P. 1114-1117.

-- Cardiovascular effects of tricyclic antidepressants in depressed patients with chronic heart disease / R.C. Veith, M.A. Raskind, J.H. Caidwell, et al. // N. Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 306. - P. 954-959.

-- The use of imipramine in depressed patients with congestive heart failure / A.H. Glassman, L.L. Johnson, E.V. Giardina, et al. // JAMA. - 1983. - Vol. 250. - P. 1997-2001.

-- Nortriptyline in depressed patients with left ventricular impairment / S.P. Roose, A.H. Glassman, E.V. Giardina, et al. // JAMA. - 1986. - Vol. 256. - P. 3253-3257.

-- Tricyclic antidepressants in depressed patients with cardiac conduction disease / S.P. Roose, A.H. Glassman, E.V. Giardina, et al. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1987. - Vol. 44. - P. 273-275.

-- Dietch, J. The effect of nortriptyline in elderly patients with cardiac conduction disease / J. Dietch, M. Fine // J. Clin. Psychiatry. - 1990. - Vol. 51. - P. 57-65.

-- Cohn, J.B. Antidepressant efficacy and safety of trimipramine in patients with mild heart disease / J.B. Cohn, C.S. Wilcox, L. Goodman // Clin. Ther. - 1993. - Vol. 15. - P. 114-126.

-- Himmelhoch, J.M. The role of trazodone in the treatment of depressed cardiac patients / J.M. Himmelhoch, K. Schechtman, R. Auchenbach // Psychopathology. - 1984. - Vol. 17 (suppl. 2). - P. 51-63.

-- Ventricular arrhythmias possibly aggravated by trazodone / D. Janowsky, G. Curtis, S. Zissook, et al. // Am. J. Psychiatry. - 1983. - Vol. 140. - P. 796-797.

-- Cardiovascular effects of imipramine and bupropion in depressed patients with congestive heart failure / S.P. Roose, A.H. Glassman, E.V. Giardina, et al. // J. Clin. Psychopharmacology. - 1987. - Vol. 7. - P. 247-251.

-- Cardiovascular effects of bupropion in depressed patients with heart disease / S.P. Roose, G.W. Dallack, A.H. Glassman, et al. // Am. J. Psychiatry. - 1991. - Vol. 148. - P. 512-516.

-- Sheline, Yl. How safe are serotonin reuptake inhibitors for depression in patients with coronary heart disease? / Yl. Sheline, K.E. Freedland, R.M. Carney // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 102. - P. 54-59.

-- Isbister, G.K. Citalopram-induced bradycardia and presyncope / G.K. Isbister, F.H. Prior, A. Foy // Ann. Pharmacother. - 2001. - Vol. 35. - P. 1552-1555.

-- QTc interval prolongation associated with citalopram overdose: a case report and literature review / G. Catalano, M.C. Catalano, M.A. Epstein, P.E. Tsambiras // Clin. Neuropharacol. - 2001. - Vol. 24. - P. 158-162.

-- Neely, J.L. Tonic clonic seizures and tachycardia induced by fluoxetine overdose / J.L. Neely // W.V. Med. J. - 1998. - Vol. 94. - P. 283-285.

-- Gaudins, A. Fluoxetine-induced cardiotoxicity with response to bicarbonate therapy / A. Gaudins, C. Vossler, R. Wang // Am. J. Emerg. Med. - 1997. - Vol. 15. - P. 501-503.

-- McAnally, L.E. Case report of a syncopal episode associated with fluoxetine / L.E. McAnally, K.R. Threlkeld, C.A. Dreyling // Ann. Pharmacother. - 1992. - Vol. 26. - P. 1090-1091.

-- Spier, S.A. Unexpected deaths in depressed medical inpatients treated with fluoxetine / S.A. Spier, M.A. Frontera // J. Clin. Psychiatry. - 1991. - Vol. 52. - P. 377-382.

-- Comparison of paroxetine and nortriptyline in depressed patients with ischemic heart disease / S.P. Roose, F. Laghrissi-Thode, J.S. Kennedy, et al. // JAMA. - 1998. - Vol. 279. - P. 287-291.

-- Cardiovascular effects of fluoxetine in depressed patients with heart disease / S.P. Roose, A.H. Glassman, E. Attia, et al. // Am. J. Psychiatry. - 1998. - Vol. 155. - P. 660-665.

-- Efficacy and safety of fluoxetine in the treatment of patients with major depression after first myocardial infarction: findings from a double-blind, placebo-controlled trial / J.J. Strik, A. Honig, R. Lousberg, et al. // Psycosom. Med. - 2000. - Vol. 62. - P. 783-789.

-- An open-label preliminary trial of sertraline for treatment of major depression after acute myocardial infarction (the SADHAT trial) / P.A. Shapiro, F. Lesperance, N. Frasure-Smith, et al. // Am. Heart J. - 1999. - Vol. 137. - P. 1100-1106.

-- Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina (the SADHART trial) / A.H. Glassman, C.M. O'Connor, R.M. Califf, et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 701-709.

-- Stys, A. Current clinical application of heart rate variability / A. Stys, T. Stys // Clin. Cardiol. - 1998. - Vol. 21. - P. 719-724.

-- Decreased heart rate variability and its association with mortality after myocardial infarction / R.E. Kleiger, J.P. Miller, J.T. Bigger, Jr., A.J. Moss // Am. J. Cardiol. - 1987. - Vol. 59. - P. 256-262.

-- Depression, heart rate variability, and acute myocardial infarction / R.M. Carney, J.A. Blumenthal, P.K. Stein, et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 2024-2028.

-- Effect of sertraline on recovery rate of cardiac autonomic function in depressed patients after acute myocardial infarction / A. McFariane, K.V. Kamath, E.L. Fallen, et al. // Am. Heart J. - 2001. - Vol. 142. - P. 617-623.

-- Elevated platelet factor 4 and b-thromboglobulin plasma levels in depressed ischemic heart disease / F. Laghrissi-Thode, W.R. Wagner, B.G. Pollock, et al. // Biol. Psychiatry. - 1997. - Vol. 42. - P. 290-295.

-- Exaggerated platelet reactivity in major depression // D.L. Musselman, A. Tomer, A.K. Manatunga, et al. // Am. J. Psychiatry. - 1996. - Vol. 153. - P. 1313-1317.

-- Pollock, B.G. Evaluation of platelet activation in depressed patients with ischemic heart disease after paroxetine or nortriptyline treatment / B.G. Pollock, F. Laghrissi-Thode, W.R. Wagner, J. Clin. Psychopharmacol. - 2000. - Vol. 20. - P. 137-140.

-- Depression, coronary events, platelet inhibition, and serotonin reuptake inhibitors / G.V. Nair, P.A. Gurbel, C.M. O'Connor, et al. // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 84. - P. 321-323.

-- Depression, psychotropic medication, and risk of myocardial infarction / L.A. Pratt, D.E. Ford, R.M. Crum, et al. // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 3123-3129.

-- Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в кардиологической практике: у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (КООРДИНАТА): первые результаты многоцентрового исследования / Е.И. Чазов, Р.Г. Оганов, Г.В. Погосова и др. // Кардиология. - 2005. - N11. - С. 4-11.

Оставить комментарий
Размещен: 20/12/2008, изменен: 17/02/2009. 123k. Статистика.
Статья: Естествознание

Связаться с программистом сайта.
Новые книги авторов СИ, вышедшие из печати:
О.Болдырева "Крадуш. Чужие души" М.Николаев "Вторжение на Землю"
Как попасть в этoт список

Кожевенное мастерство | Сайт "Художники" | Доска об'явлений "Книги"