216. Скворцов В.В., Тумаренко А.В. Современные проблемы диагностики и лечения апластической анемии //Терапевт. - 2010. - N 3. - С. 31-36.
Современные проблемы диагностики и лечения апластической анемии
Д.м.н., доцент Скворцов В.В., к.м.н. Тумаренко А.В.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ВолГМУ
Summary: the given work represents the basic hypotheses for ethiology and pathogenesis of aplastic anaemia (AA); studies diagnostic standards at inspection of patients with suspicion on AA; acquaints with principles of treatment of theese disorders.
Резюме: данная статья посвящена вопросам классификации, этиологии, патогенеза, подходам к диагностике и терапии апластической анемии (АА).
Апластическая анемия (АА) - заболевание кроветворной системы, относящееся к категории миелодисплазий и выражающееся в резком угнетении или прекращении роста и созревания всех трёх клеточных линий в костном мозгу, или так называемом панмиелофтизе.
Заболевание встречается в любом возрасте, чаще после 50 лет (65% случаев). Пол существенно не влияет на частоту апластических анемий. В середине XX столетия заболевания системы крови стали причиной смерти у 1,54% больных, в т.ч. вследствие апластических анемий - у 0,13%. Летальность при апластических анемиях достигает 60% и более. Частота апластических анемий составляет 5-10 случаев на 100000 населения в год.
Впервые это заболевание было описано Паулем Эрлихом в 1888 году у 21-летней женщины. Термин "апластическая анемия" был предложен Чауфордом в 1904 году. В 1927 г. Fanconi описал трех братьев с апластической анемией и множественными наследственными нарушениями. В дальнейшем сообщалось о различных случаях синдрома Фанкони как с явной семейной патологией, так и единичных случаях в семье с большим количеством братьев и сестер.
Этиология
Апластическая анемия может развиться при воздействии ряда миелотоксических факторов: ионизирувщего излучения, химических веществ - бензола, солей золота, мышьяка; лекарственных средств - хлорамфеникола (левомицетина), фенилбутазона (бутадион), хлорпромазина (аминазин), мепробамата, дилантина, антиметаболитов (6-меркаптопурин, метотрексат), алкилирующих цитостатиков (циклофосфан, хлорбутин) и некоторых других средств. Миелотоксический эффект от воздействия одних факторов (ионизирующее излучение, антиметаболиты) возникает всегда при достаточно большой дозе, других - проявляется индивидуально. Причина индивидуальной чувствительности, в частности, к некоторым лекарственным средствам не всегда ясна, но может быть связана с генетическими дефектами кронетворных клеток. Это относится, например, к хлорамфениколу и фенилбутазону, которые вызывают супрессию эритропоэза в зависимости от дозы.
Наследственный характер индивидуальной чувствительности эритропоэтических клеток к данным лекарственным веществам подтверждается развитием аплазии костного мозга у разных членов одной семьи и у однояйцевых близнецов. В других случаях вероятна связь индуцированного лекарственными веществами угнетения кроветворения с иммунными механизмами появлением антител к эритроцитарным предшественникам. Описаны случаи возникновения апластической анемии после острого вирусного гепатита (возможно, вследствие способности вируса гепатита изменять кариотип клеток, что было прослежено на культуре лейкоцитов), перенесенной инфекции вирусом Эпстайна - Барра, парвовирусом. Существует и наследственная форма апластической анемии - анемия Фанкони.
Более чем у половины больных не удается выявить какие-либо причинные факторы - это так называемая идиопатическая апластическая анемия.
Патогенез
Механизм остановки пролиферации полипотентных стволовых клеток остается неясным. Предполагается первичное нарушение функции стромального микроокружения, обеспечивающего стволовые клетки ростовыми факторами. Однако более вероятной представляется активация факторов внеклеточной иммунной супрессии, направленных на полипотентные стволовые клетки. В пользу последнего механизма говорят благоприятные результаты, полученные при применении антииммуносупрессивных препаратов у значительного числа больных. На возможность генетической предрасположенности к развитию апластической анемии указывает высокая частота выявляемых при АА антигенов 11 класса системы DR-2 и DPw3.
Однако суть этих клеточных дефектов остается неясной, так же как и их первичность. Возможно, что при разных формах апластической анемии патогенетические механизмы неодинаковы.
Классификация апластических анемий
Наследственные апластические анемии.
Наследственная апластическия анемия с тотальным поражением гемопоэза:
- наследственная гипопластическая анемия с общим поражением гемопоэза и врожденными аномалиями развития (анемия Фанкони);
- наследственная семейная гипопластическая анемия с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития (анемия Эстрена-Дамешека);
Клиническая картина депрессии кроветворения при АА складывается из анемического, геморрагического синдромов, а также синдрома инфекционных осложнений.
Для апластической анемии характерно постепенное начало. Первые проявления обычно обусловлены анемией и тромбоцитопенией и включают нарастающую утомляемость, слабость, головокружение, шум в ушах, плохую переносимость душных помещений, кровоточивость десен, геморрагическую сыпь, носовые, маточные и желудочно-кишечные кровотечения. Несмотря на то что возможна глубокая нейтропения, инфекции редко бывают первым проявлением болезни.
По течению апластическая анемия может быть острой, подострой и хронической. Симптоматика зависит от степени выраженности панцитопении и скорости прогрессирования процесса.
При остром и подостром вариантах заболевания больной жалуется на слабость, сердцебиение, одышку, головокружение, потерю аппетита, боль в костях. Присоединяются геморрагические проявления - кровотечения из носа, десен, почек, желудка, матки. Они обычно выражены несильно, но характерными являются кровоизлияния в сетчатку и нервную систему.
При объективном исследовании определяемся бледность кожных покровов и слизистых с восковидным опенком. На коже, слизистых и конъюнктивальных оболочках имеются петехии, экхимозы. В патогенезе геморрагических осложнений имеет значение тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов, что приводит к нарушениям в системе свертывания крови. Важная роль в развитии геморрагического синдрома принадлежит повышению проницаемости стенки сосудов.
Подкожно-жировая клетчатка сохранена при остром течении. Язвенно-некротические изменения слизистых обычно не выявляются. Лимфатические узлы не увеличиваются. Температура тела остается нормальной. Лихорадочное состояние обусловлено присоединением вторичной инфекции. Из-за выраженной нейтропении воспалительные реакции не проявляются. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается смещение границ сердечной тупости, глухость тонов, систолический шум на верхушке и сосудах. Печень и селезенка не увеличены.
При хроническом варианте начало заболевания медленное, однако несмотря на то, что аплазия костного мозга может прогрессировать, возможно частичное восстановление кроветворения. Причиной смерти обычно являются кровотечения или присоединившиеся инфекционные заболевания (грипп, пневмонии, абсцессы).
Различают тяжелую (ТАА) и нетяжелую (НАА) формы заболевания. Для верификации ТАА необходимо выявление не менее двух указанных в таблице 1 критериев периферической крови и изменений в костном мозге.
Форма апластической анемии Показатель периферической крови Показатель костного мозга
Нетяжелая Гематокритное число < 0,38Клетки нейтрофильного ряда < 2.5 *109 /л Различная степень уменьшения клеточности костного мозга
Тяжелая Клетки нейтрофильного ряда < 0,5 -109 /лТромбоциты < 20*109 /лРетикулоциты < 1,0 % Значительное снижение клеточности костного мозга, миелоидных клеток < 30%
Выделяют также крайне тяжелую степень АА, при которой содержание нейтрофилов периферической крови < 0,2 *10 9 /л.
Гипопластическая анемия характеризуется хроническим рецидивирующим течением с периодами обострений; ремиссии возникают чаще под влиянием терапии. Субъективные проявления не имеют каких-либо специфических черт и носят общий характер (слабость, утомляемость, головокружение, одышка и т. д.).
При объективном осмотре обращает на себя внимание резкая бледность кожи и видимых слизистых на фоне вполне удовлетворительного питания больных. Нередки явления геморрагического диатеза в виде отдельных кровоизлияний и петехий, гемолитические кризы, гемодинамические нарушения анемической природы (гипотония, тахикардия, систолический шум на верхушке и основании сердца, "шум волчка" на яремной вене). Лимфатические узлы, печень и слезенка не пальпируются.
Апластическая анемия Фанкони - наследственная, часто семейная аномалия, передающаяся по аутосомно-рецессивному типу; выявляется у детей в возрасте от 4 до 10 лет, характеризуется, помимо аплазии костного мозга и панцитопении, рядом соматических и метаболических нарушений: задержкой роста, дефектами формирования скелета, микроцефалией, гипогонадизмом, гипоплазией почек, аминоацидурией, глюкозурией, гиперпигментацией кожи. Изменения показателей крови часто менее выражены, чем при идиопатической форме апластической анемии. Наблюдается склонность к развитию острого лейкоза.
Анемия Эстрена-Дамешека протекает с общим поражением гемопоэза, но без врожденных аномалий развития. Встречается крайне редко.
Анемия Даймонда-Блекфена характеризуется избирательным поражением эритропоэза; иногда сопровождается поражением скелета и глаз. В клинике характерно отсутствие кровоточивости. При осмотре обращает на себя внимание сероватый оттенок кожи, а также гепато- и спленомегалия вследствие гемосидероза. В общем анализе крови выявляют тяжелую пластическую или гипопластическую анемию. Содержание гемоглобина снижается до 14 г/л; количество лейкоцитов и тромбоцитов остается в норме, однако при гиперспленизме эти показатели тоже снижаются. В миелограмме уже в начале заболевания содержание эритрокариоцитов уменьшено; соотношение лейкоцитов/эритроцитов при анемии Даймонда-Блекфена резко увеличивается - до 100:1 (в норме 3-4:1). Количество клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков остается в норме; выражена клеточная дегенерация.
Лабораторные данные
Гематологическими признаками аплазии костного мозга являются выраженная анемия (концентрация гемоглобина может падать до 20 - 30 г/л), лейкопения (нейтропения с относительным лимфоцитозом) и тромбоцитопения, иногда до полного исчезновения тромбоцитов из крови.
Анемия чаще нормохромная и макроцитарная (СЭО более 90 куб.мкм отмечается примерно у 60-65% больных), число ретикулоцитов снижено. Содержание железа в сыворотке крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина близко к 100%.
В ряде случаев отмечается повышение уровня фетального гемоглобина (НЬР составляет до 15% от общего гемоглобина) и эритропоэтина (поскольку продукция эритроцитов резко снижена, то либо существует ингибитор эритропоэтина, либо костный мозг к нему нечувствителен). СОЭ обычно увеличена до 40-60 мм/ч.
Диагноз АА устанавливают на основании типичной гистологической картины костного мозга, получаемого методом трепанобиопсии подвздошного гребня.
При ней обычно получают малое количество ядросодержащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют, при гистологическом исследоваиии отмечают замещение гемопоэтической ткани жировой тканью. Однако, даже если биопсию производят в разных местах, то она не отражает состояние всего костного мозга: на аутопсии часто обнаруживают островки кроветворения (регенерации), содержащие двуядерные и многоядерные эритроидные клетки, среди значительно опустошенного костного мозга.
Лечение
Лечение направлено на коррекцию цитопенического синдрома и костномозговой недостаточности и борьбу с осложнениями. Вначале отменяют все лекарственные средства, к которым у больного имеется индивидуальная повышенная чувствительность и которые могут быть причастны к развитию анемии.
Трансплантацию аллогенного костного мозга, совместимого по антигенам HLA, проводят после подавления иммунитета высокими дозами циклофосфамида. Для успешной трансплантации у взрослых необходимо, чтобы у донора и реципиента совпадали не менее 5 из 6 антигенов HLA (HLA-A, HLA-B и HLA-DR). Различие более чем по одному из этих антигенов приводит к высокому риску РТПХ.
У детей трансплантация может быть удачной при совместимости донора и реципиента по одному гаплотипу.
Основные осложнения трансплантации аллогенного костного мозга при апластической анемии - отторжение трансплантата, РТПХ и длительная иммуносупрессия. Риск этих осложнений ниже у больных, которым перед трансплантацией не переливали эритроцитарную массу. В настоящее время эффективность трансплантации аллогенного костного мозга у детей составляет 80-90%, у взрослых - 40-50%.
Единого мнения о тактике лечения больных апластической анемией старше 40 лет - аллогенная трансплантация костного мозга или применение антитимоцитарного иммуноглобулина - нет. Трансплантация костного мозга в этом случае снижает риск миелодиспластических синдромов и острого миелолейкоза, вероятно, вследствие разрушения трансформированных клеток реципиента лимфоцитами донора при развитии РТПХ.
Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины. Антитимоцитарный иммуноглобулин эффективен примерно у 60% взрослых и 50% детей, больных апластической анемией. Антитимоцитарный иммуноглобулин обычно вводят в дозе 40 мг/кг/сут в/в в течение 5 сут или 20 мг/кг/сут в/в в течение 8 сут. Действие развивается через 3-4 мес. Среди осложнений отмечаются сывороточная болезнь и другие аллергические реакции, оппортунистические инфекции.
Сывороточная болезнь возникает через 7-10 сут после введения антитимоцитарного иммуноглобулина и проявляется лихорадкой, пятнисто-папулезной сыпью и артралгией. Поражение почек (вследствие отложения иммунных комплексов) встречается редко.
При сывороточной болезни назначают кортикостероиды в высоких дозах. Одновременное назначение антилимфоцитарного иммуноглобулина и циклоспорина эффективно у 70% взрослых больных. Действие развивается быстрее, чем при монотерапии антилимфоцитарным иммуноглобулином. Вначале назначают циклоспорин и антилимфоцитарный иммуноглобулин, 0,75 мл/кг/сут в/в в течение 8 сут, затем только циклоспорин. Длительность применения циклоспорина 6 мес. Дозу циклоспорина (в среднем 6 мг/кг внутрь 2 раза в сутки) подбирают индивидуально, ориентируясь на его концентрацию в сыворотке (примерно 400 нг/мл) и побочные эффекты. Одно из преимуществ этой схемы лечения заключается в том, что циклоспорин предупреждает развитие сывороточной болезни.
Глюкокортикоиды показаны при аутоиммунной форме заболевания, при парциальной красноклеточной аплазии (ПККА). Эффект глюкокортикоидов при апластической анемии связывают с их способностью стимулировать эритроцитарный, мегакариоцитарный ростки кроветворения. Суточная доза преднизолона составляет 60-120 мг с последующим переходом на поддерживающие дозы (15-20 мг в сутки). При эффективности препарата продолжительность лечения составляет от 4 недель до 3-4 месяцев. Если на протяжении 2 недель не наступает улучшения гемограммы, глюкокортикоиды отменяют.
Переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы обычно необходимо на протяжении всего курса лечения. Если запланирована трансплантация костного мозга, то до нее переливаний эритроцитарной и тромбоцитарной массы следует избегать, поскольку они повышают риск отторжения трансплантата. Чтобы инактивировать лимфоциты, предотвратить их приживление и развитие РТПХ, клеточную массу для переливания облучают в дозе 30 Гр.
Андрогены. При апластической анемии раньше применяли оксиметолон, 0,5-1 мг/кг внутрь 2 раза в сутки (максимальная доза - 100 мг/сут). Однако этот метод лечения малоэффективен. Следует помнить, что при апластической анемии андрогены не могут заменить описанные выше методы лечения.
Колониестимулирующие и ростовые факторы. Филграстим, молграмостим и препараты эритропоэтина - эпоэтин альфа и эпоэтин бета - иногда применяют в качестве дополнения к другим методам лечения.
При инфекционных осложнениях применяют антибиотики широкого спектра действия.
У ряда больных (по некоторым данным, более чем у половины) оказывается успешной спленэктомия (в связи с удалением органа, вырабатывающего антитела). Спленэктомия показана при менее тяжелых формах болезни - отсутствии большой кровоточивости и признаков сепсиса. Эффект наступает через 2-5 мес после операции, но кровоточивость обычно уменьшается сразу. После спленэктомии проводят лечение анаболическими гормонами (неробол по 20 мг/сут, анаполон по 200 мг/сут в течение полугода).
При геморрагическом синдроме проводится гемостатическая терапия: е-аминокапроновая кислота, дицинон и др. При гемосидерозе внутренних органов используют хелатную терапию: десферал в дозе 20 мг/кг/сут ежедневно в течение 30 дней; повторный курс - через 4 нед. Показание: уровень сывороточного железа > 1000 мг/мл.
Подходы к лечению меняются в зависимости от формы заболевания.
При анемии Фанкони необходима трансплантация костного мозга от сингенного сиблинга (излечение в 70-75 % случаев). При ее невозможности назначают андрогены (метандростенолон из расчета 0,2 мг/кг/сут, тестостерон-пропионат - по 1-2 мг/кг/сут) и другие анаболические средства в течение 3-6 мес; улучшение наступает через 6-8 нед от начала лечения. Заместительная терапия - трансфузии эритроцитной массы и тромбоцитной взвеси при снижении уровня гемоглобина < 80 г/л, нейтрофилов < 1,0 х 109/л, тромбоцитов < 20 х 109/л. Активации гемопоэза способствует также применение эритропоэтина и ростовых факторов.
При анемии Даймонда-Блекфена основным методом лечения является применение глюкокортикоидных гормонов в дозе 2 мг/кг/сут в течение 4 нед; при положительном эффекте через 4 нед дозу постепенно снижают до поддерживающей. Эффект проявляется уже через 2 нед. от начала лечения; длительность терапии зависит от клинического эффекта, выраженности побочных действий и осложнений гормонотерапии. При стероидрезистентных формах необходима трансплантация костного мозга. Пульс-терапию метилпреднизолоном проводят при тяжелом течении анемии.
Панцитопения неуклонно прогрессирует и представляет угрозу для жизни. Среди больных тяжелой апластической анемией, получающих только трансфузионную терапию, 80% умирают через 18-24 мес.
Прогноз в значительной степени зависит от числа нейтрофилов на момент диагностики. При сверхтяжелой апластической анемии высок риск инфекций и смертность от них.
До того как стали применять иммунодепрессанты и аллотрансплантацию костного мозга, более 25% больных тяжелой апластической анемией умирали в течение 4 мес после постановки диагноза, а каждый второй больной умирал в течение 1 года.
Выводы
1. Апластическая анемия является одним из наиболее тяжелых заболеваний системы крови, в большинстве случаев, с неизвестной этиологией.
2. Для диагностики АА необходима, как правило, трепанобиопсия.
3. Лечение включает применение циклоспорина, иммуноглобулинов, трансплантации костного мозга, глюкокортикоидов, андрогенов; несмотря на это, прогноз остается плохим.
4. Виктор Хоффбранд, Джон Петит. Гематология. Атлас-справочник. Пер.с англ. М.., "Практика", 2007.- 408 с.
5. Гематология: руководство для врачей. Под редакцией Н.Н. Мамаева, С.И. Рябова. Спб.: Спецлит, 2008 - 543 с.
6. Гематология /Под ред. О.А. Рукавицина. СПб.: ООО "Д.П.", 2007. - 912 с.
7. Гусева С.А., Вознюк В.П., Бальшин М.Д. Болезни системы крови. Справочник. Киев: Логос, 2001. - 542 с.
8. Масчан А.А. Лечение приобретенных апластических анемий у детей. //Детский доктор 1999, 3:31.
9. Михайлова Е.А., Клясова Г.А., Устинова Е.Н., Савченко В.Г. Программная терапия апластической анемии. М.: ООО "Компания БОРГЕС", 2008. - 30с.
10. Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева (издание третье). М.: Ньюдиамед, 2005. - Т.3. - 416 с.
11. Bacigalupo A., Hows J., Gluckman E., et al. Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosupression for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): A report of the EMBT SAA Working Party.// Br J Haematol 1988, 177:70.
12. Bacigalupo A., Broccia G., Corda G., et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): A pilot study of the EBMT SAA working party.// Blood 1995;85:1348-53.
13. Camitta B. M. Aplastic anemia. Pathogenesis, diagnosis, treatment, and prognosis.// N. Engl. J. Med. 306:645 (Part I), 712 (Part II), 1982.
14. Kyle R. A. "Benign" monoclonal gammopathy-after 20 to 35 years of follow-up.// Mayo Clin. Proc. 68:26, 1993.
15. Kyle R. A., Greipp P. R. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases.// Mayo Clin. Proc. 58:665, 1983.
16. Ries C. A. Waldenstrom's macroglobulinemia.// West. J. Med. 148:320, 1988.
17. Provan D., Singer Ch. R. S., Baglin T., Lilleinan J., Oxford Handbook of Clinical Haematology. Second editon.// Oxford, University Press. - 2004.
18. Ronald Hoffman, Edward J., Benz Jr. et al. Hematology Basic Principles and Practice. 3rd Edition.// Churchill Livingstone. New York, London, San Francisco. - 2000. - 2584
19. Storb R., Prentice R.L., Thomas E.D: Marrow transplantation for treatment of aplastic anaemia. An Analysis of factors associated with graft rejection.// N Engl J Med 1977;296:61-5.